Enoxaparin jednou denně pro ambulantní léčbu akutní hluboké žilní trombózy a/nebo plicní embolie

Pozadí a význam:

Nízkomolekulární heparin (LMWH) jako „most“ k warfarinu se stal standardem péče při ambulantní léčbě akutní hluboké žilní trombózy (DVT). LMWH je také často předepisován jako „přemostění“ k warfarinu u pacientů s akutní plicní embolií (PE). Ve Spojených státech FDA schválil enoxaparin pouze pro dávkování dvakrát denně při ambulantní léčbě akutní hluboké žilní trombózy. FDA také schválila enoxaparin pro léčbu DVT s PE nebo bez PE, ale FDA neschválila enoxaparin pro léčbu PE bez DVT. FDA také neschválila enoxaparin jednou denně pro jakoukoli indikaci léčby DVT nebo PE pro ambulantní pacienty.

Dávkování enoxaparinu jednou denně u ambulantních pacientů se samotnou DVT, DVT s PE nebo PE bez DVT sníží počet požadovaných injekcí na polovinu, usnadní ambulantní léčbu a sníží náklady na zdravotní péči. Například navštěvující sestry vykonají jednu návštěvu denně místo dvou návštěv denně u těch pacientů, kteří si nemohou sami aplikovat injekci, a u těch pacientů, kteří nemají rodinu nebo přátele, aby si injekčně podávali LMWH.

Merli et al randomizovali 900 hospitalizovaných pacientů s žilním tromboembolismem (VTE) s akutní DVT nebo PE do jedné ze tří léčebných skupin: 1) kontinuální infuze nefrakcionovaného heparinu (UFH), 2) jednou denně enoxaparin 1,5 mg/kg nebo 3) dvakrát denně enoxaparin 1 mg/kg. Všichni pacienti ve studii byli hospitalizovaní pacienti. Nikdo nebyl ambulantní. Dostávali jednou nebo dvakrát denně enoxaparin nebo UFH po dobu nejméně pěti dnů a byli „přemostěni“ k warfarinu. Pacienti byli sledováni po dobu tří měsíců. Primárními cílovými parametry byly recidivující DVT nebo PE. Mezi těmito 3 léčebnými skupinami nebyly žádné signifikantní rozdíly v recidivující DVT nebo PE. Ve skupině s UFH se vyskytlo 12 rekurentních příhod VTE, 13 ve skupině s enoxaparinem jednou denně a 9 ve skupině s enoxaparinem dvakrát denně.

Frekvence velkého krvácení se mezi třemi léčebnými skupinami nelišila. Velké krvácení se vyskytlo u 6 z 290 pacientů (2,1 %) ve skupině s UFH, u 5 z 298 pacientů (1,7 %) ve skupině s enoxaparinem jednou denně a u 4 z 312 pacientů (1,3 %) ve skupině s enoxaparinem dvakrát denně.

Merli et al prokázali, že enoxaparin podávaný jednou denně byl stejně účinný a bezpečný jako enoxaparin podávaný dvakrát denně. Tato studie však byla provedena pouze u hospitalizovaných pacientů s akutní DVT nebo PE. Výsledky léčby u hospitalizovaných pacientů se nemusí nutně týkat ambulantní populace. Proto FDA neschválila ambulantní léčbu hluboké žilní trombózy nebo PE s enoxaparinem jednou denně.

BWH Venous Thromboembolism Research Group má vynikající výsledky ve studiích iniciovaných zkoušejícím. Nedávno jsme dokončili 2 výzkumem zahájené studie s enoxaparinem pro léčbu PE. Jedna studie byla publikována v Thrombosis and Haemostasis a druhá je přijata k publikaci v Vaskulární medicíně.

Klinicky stabilní pacienti s PE s normální velikostí a funkcí pravé komory podle echokardiogramu nebo CT hrudníku mají velmi nízké riziko nežádoucích klinických příhod. Oba zobrazovací testy jsou vynikající pro získání informací, které potřebujeme k dokumentaci normální velikosti a funkce RV. Tito klinicky stabilní pacienti s PE s negativními biomarkery (troponin) a normální funkcí pravé komory mohou být bezpečně léčeni ambulantně.

Proto chceme do této studie zahrnout kromě pacientů s akutní DVT i klinicky stabilní pacienty s akutní PE, kteří mají normální velikost pravé komory na CT hrudníku. CT hrudníku se čtyřkomorovým zobrazením s měřením RVD/LVD bude ve všech případech provedeno radiologem se zkušenostmi s touto technikou, aby se potvrdila normální velikost PK u všech pacientů s PE.

V této studii iniciované výzkumným pracovníkem provedeme studii proveditelnosti s enoxaparinem podávaným jednou denně jako „mostem“ k warfarinu pro ambulantní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo PE.

Výběr předmětu:

Lékaři pečující o pacienty s DVT a PE v neinvazivní vaskulární laboratoři, na oddělení urgentního příjmu, v ordinaci primární péče a na lůžkových jednotkách v Brigham and Women's Hospital často svolávají naši skupinu ke konzultaci. Naše skupina za těchto okolností popíše tento protokol. Pokud odesílající lékař a pacient souhlasí, tyto pacienty osloví vyšetřující lékaři z výzkumného týmu, aby je zapsali.

Budeme studovat 40 pacientů se symptomatickou DVT nebo PE potvrzenou ultrazvukem nebo počítačovou tomografií hrudníku a léčit je jednou denně enoxaparinem jako přemostěním k warfarinu. V této sérii případových kontrol přiřadíme ke každému případu 2 historické kontroly podle věku a pohlaví. Kontroly, které dostávaly enoxaparin dvakrát denně jako „přemostění“ k warfarinu pro akutní žilní tromboembolismus, budou porovnány z retrospektivní studie dříve hospitalizovaných pacientů. Další charakteristiky odpovídající kontrolní skupiny budou zahrnovat: předchozí DVT nebo PE, rakovinu, srdeční onemocnění a plicní onemocnění.

Všichni pacienti zařazení do studie budou dostávat enoxaparin 1,5 mg/kg/den jako přemostění k warfarinu s použitím alespoň 4 ambulantních dávek enoxaparinu a překrývajících se enoxaparinu a warfarinu po dobu alespoň 4 dnů.

Studijní postupy:

Zařazení: Pro zařazení do studie budou osloveni způsobilí pacienti s potvrzenou DVT a/nebo PE, kteří jsou stabilní pro ambulantní léčbu.

Po zařazení do studie bude pacientům zahájena léčba enoxaparinem v dávce 1,5 mg/kg/den jako přemostění k warfarinu. Pacienti budou dostávat překrývající se jednou denně enoxaparin a warfarin po dobu nejméně 4 dnů.

Po zařazení do studie bude pacientům zahájena léčba warfarinem 7,5 mg denně. Počáteční INR bude zkontrolováno 3. den po zahájení warfarinu. Poté bude INR kontrolováno denně od 4. do 7. dne a dokud nebude INR ≥ 2,0 po 2 po sobě jdoucí dny. Enoxaparin bude vysazen minimálně po 4 dnech a po 2 po sobě jdoucích hodnotách ≥ 2,0. Jakmile je enoxaparin vysazen, pacienti budou pokračovat v perorálním podávání samotného warfarinu. Všechny testy INR lze provést v jakékoli nemocnici, včetně Brigham and Women's, nebo v laboratoři, která je blíže pacientovu domovu.

Vyšetřovatelé studie budou provádět antikoagulační léčbu po propuštění po dobu 30 dnů; s první následnou návštěvou ordinace mezi 7. a 13. dnem a poslední návštěvou ordinace mezi 27. a 33. dnem. To bude zahrnovat klinické hodnocení a krevní testy funkce ledvin a mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Každá studijní návštěva zabere maximálně 1 hodinu. Každý krevní test bude vyžadovat 5 ml pacientovy krve.

Na závěr 30denního pokusu bude odpovědnost za antikoagulaci, včetně rozhodnutí o její délce, převedena na lékaře primární péče.

Biostatistická analýza:

Velikost vzorku 40 pacientů slouží k posouzení proveditelnosti a bezpečnosti léčby enoxaparinem jednou denně jako mostu k warfarinu pro ambulantní léčbu akutní hluboké žilní trombózy a/nebo PE.

Složený cílový ukazatel smrti, recidivujícího žilního tromboembolismu a velkého krvácení bude hodnocen po 30 dnech. Srovnání se provádějí na základě záměru léčby. Pro každý jednotlivý koncový bod budou také provedeny samostatné analýzy.

Plán statistické analýzy bude zahrnovat specifické exploratorní analýzy podskupin: DVT bez PE, PE bez DVT a kombinovaná DVT plus PE.

Statistická analýza bude podle "záměru léčit." Jinými slovy, jakmile je pacient přijat, bude tento pacient analyzován bez ohledu na porušení protokolu a bez ohledu na chybějící data. Žádný pacient nebude vyloučen z analýz kvůli porušení protokolu, chybějícím datům nebo z jakéhokoli jiného důvodu.

Pro statistickou analýzu bude použito chí-kvadrát testování. Pro buňky s 5 nebo méně pacienty se použije Fisherův exaktní test.

Účinnost a bezpečnost budou statisticky vyhodnoceny ve složeném koncovém bodě. Tento složený cílový bod bude zahrnovat: Smrt, recidivující žilní tromboembolismus a velké krvácení po 30 dnech. Pro každý jednotlivý koncový bod budou také provedeny samostatné analýzy.