Один раз в день эноксапарин для амбулаторного лечения острого ТГВ и/или легочной эмболии

Предыстория и значение:

Низкомолекулярный гепарин (НМГ) в качестве «моста» к варфарину стал стандартом амбулаторного лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ). НМГ также часто назначают в качестве «моста» к варфарину у пациентов с острой тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА). В США FDA одобрило эноксапарин только для приема два раза в день при амбулаторном лечении острого ТГВ. FDA также одобрило эноксапарин для лечения ТГВ с ТЭЛА или без него, но FDA не одобрило эноксапарин для лечения ТЭЛА без ТГВ. FDA также не одобрило эноксапарин для приема один раз в сутки по показаниям для лечения ТГВ или ТЭЛА у амбулаторных пациентов.

Однократное ежедневное введение эноксапарина амбулаторным пациентам только с ТГВ, ТГВ с ТЭЛА или ТЭЛА без ТГВ вдвое сократит количество необходимых инъекций, облегчит амбулаторное лечение и снизит затраты на здравоохранение. Например, приходящие медсестры будут совершать один визит в день вместо двух в день для тех пациентов, которые не могут делать инъекции себе, и для тех пациентов, у которых нет семьи или друзей, чтобы сделать инъекцию НМГ.

Merli и соавторы рандомизировали 900 госпитализированных пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) с острым ТГВ или ТЭЛА в одну из трех групп лечения: 1) непрерывная инфузия нефракционированного гепарина (НФГ), 2) один раз в день эноксапарин 1,5 мг/кг или 3) два раза в день. эноксапарин 1 мг/кг. Все пациенты исследования находились на стационарном лечении. Никто не был амбулаторным. Они получали один или два раза в день эноксапарин или НФГ в течение по крайней мере пяти дней и были «связаны» с варфарином. Пациенты наблюдались в течение трех месяцев. Первичными конечными точками были рецидив ТГВ или ТЭЛА. Не было никаких существенных различий в частоте рецидивов ТГВ или ТЭЛА между 3 группами лечения. Было 12 рецидивов ВТЭ в группе НФГ, 13 в группе эноксапарина один раз в день и 9 в группе эноксапарина два раза в день.

Частота больших кровотечений не отличалась среди трех групп лечения. Большое кровотечение произошло у 6 из 290 пациентов (2,1%) в группе НФГ, у 5 из 298 пациентов (1,7%) в группе эноксапарина один раз в день и у 4 из 312 пациентов (1,3%) в группе эноксапарина два раза в день.

Merli et al показали, что эноксапарин один раз в день был столь же эффективен и безопасен, как эноксапарин два раза в день. Но это исследование проводилось только среди госпитализированных пациентов с острым ТГВ или ТЭЛА. Результаты лечения госпитализированных пациентов не обязательно применимы к амбулаторной популяции. Таким образом, FDA не одобрило амбулаторное лечение ТГВ или ТЭЛА эноксапарином один раз в сутки.

Исследовательская группа венозной тромбоэмболии BWH имеет выдающийся послужной список исследований, инициированных исследователями. Недавно мы завершили 2 инициированных исследователями испытания эноксапарина для лечения ТЭЛА. Одно исследование было опубликовано в журнале Thrombosis and Haemostasis, а другое принято к публикации в журнале Vascular Medicine.

Клинически стабильные пациенты с ТЭЛА с нормальным размером и функцией правого желудочка по данным эхокардиограммы или КТ грудной клетки имеют очень низкий риск неблагоприятных клинических событий. Любой визуализирующий тест отлично подходит для получения информации, необходимой для документирования нормального размера и функции ПЖ. Этих клинически стабильных пациентов с ТЭЛА с отрицательными биомаркерами (тропонин) и нормальной функцией правого желудочка можно безопасно лечить амбулаторно.

Поэтому мы хотим включить в это исследование клинически стабильных пациентов с острой ТЭЛА, которые имеют нормальный размер правого желудочка на КТ грудной клетки, в дополнение к пациентам с острым ТГВ. КТ грудной клетки в 4-камерной проекции с измерением RVD/LVD во всех случаях будет выполняться рентгенологом, имеющим опыт работы с этой техникой, для подтверждения нормального размера RV у всех пациентов с ТЭЛА.

В этом испытании, инициированном исследователем, мы проведем технико-экономическое обоснование применения эноксапарина один раз в день в качестве «моста» к варфарину для амбулаторного лечения острого ТГВ или ТЭЛА.

Выбор предмета:

Врачи, лечащие пациентов с ТГВ и ТЭЛА в неинвазивной сосудистой лаборатории, отделении неотложной помощи, отделении первичной медико-санитарной помощи и стационарных отделениях Brigham and Women's Hospital, часто вызывают нашу группу для консультации. Наша группа при таких обстоятельствах опишет этот протокол. Если направляющий врач и пациент согласны, к этим пациентам будут обращаться врачи-исследователи из исследовательской группы для включения в исследование.

Мы изучим 40 пациентов с симптоматическими ТГВ или ТЭЛА, подтвержденными ультразвуковым исследованием или компьютерной томографией органов грудной клетки соответственно, и будем лечить их эноксапарином один раз в день в качестве промежуточного звена к варфарину. В этой серии случай-контроль мы будем сопоставлять 2 исторических контроля по возрасту и полу для каждого случая. Контрольная группа, получавшая эноксапарин два раза в день в качестве «моста» к варфарину при острой венозной тромбоэмболии, будет сопоставлена ​​с ретроспективным исследованием ранее госпитализированных пациентов. Дополнительные характеристики подобранной контрольной группы будут включать: ТГВ или ТЭЛА в анамнезе, рак, болезни сердца и болезни легких.

Все пациенты, включенные в исследование, будут получать эноксапарин в дозе 1,5 мг/кг/день в качестве перехода к варфарину, используя не менее 4 амбулаторных доз эноксапарина и перекрывая эноксапарин и варфарин в течение не менее 4 дней.

Процедуры исследования:

Зачисление: Подходящие пациенты с подтвержденным ТГВ и/или ТЭЛА, которые стабильны для амбулаторного лечения, будут предложены для зачисления.

После регистрации пациенты будут начинать принимать эноксапарин в дозе 1,5 мг/кг/день в качестве перехода к варфарину. Пациенты будут получать перекрывающиеся один раз в день эноксапарин и варфарин в течение как минимум 4 дней.

После регистрации пациенты будут получать варфарин в дозе 7,5 мг в день. Исходное МНО будет проверено на 3-й день после начала приема варфарина. После этого МНО будет проверяться ежедневно с 4-го по 7-й день и до тех пор, пока МНО не станет ≥ 2,0 в течение 2 дней подряд. Применение эноксапарина будет прекращено как минимум через 4 дня и после 2 последовательных значений ≥ 2,0. После прекращения приема эноксапарина пациенты будут продолжать принимать только пероральный варфарин. Все тесты МНО можно сделать в любой больнице, включая Brigham and Women's, или в лаборатории, расположенной ближе к дому пациента.

Исследователи исследования будут проводить антикоагулянтную терапию после выписки в течение 30 дней; с первоначальным повторным визитом в клинику между 7 и 13 днями и последним визитом в клинику между 27 и 33 днями. Это будет включать клиническую оценку и анализ крови на функцию почек и международное нормализованное отношение (МНО). Каждый ознакомительный визит займет до 1 часа. Для каждого анализа крови потребуется 5 мл крови пациента.

По завершении 30-дневного испытания ответственность за антикоагулянтную терапию, включая решение о ее продолжительности, вернется к лечащему врачу.

Биостатистический анализ:

Размер выборки из 40 пациентов служит для оценки осуществимости и безопасности терапии эноксапарином один раз в сутки в качестве перехода к варфарину для амбулаторного лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА.

Комбинированная конечная точка, включающая смерть, рецидивирующую венозную тромбоэмболию и массивное кровотечение, будет оцениваться через 30 дней. Сравнение проводится на основе намерения лечить. Отдельные анализы также будут выполняться для каждой отдельной конечной точки.

План статистического анализа будет включать конкретные предварительные анализы подгрупп: ТГВ без ТЭЛА, ТЭЛА без ТГВ и комбинированный ТГВ плюс ТЭЛА.

Статистический анализ будет проводиться по принципу «намерение лечить». Другими словами, после того, как пациент завербован, этот пациент будет проанализирован независимо от нарушений протокола и отсутствующих данных. Ни один пациент не будет исключен из анализа из-за нарушения протокола, отсутствия данных или по любой другой причине.

Тестирование хи-квадрат будет использоваться для статистического анализа. Для ячеек с 5 или менее пациентами будет использоваться точный критерий Фишера.

Эффективность и безопасность будут оцениваться статистически в комбинированной конечной точке. Эта комбинированная конечная точка будет включать: смерть, рецидивирующую венозную тромбоэмболию и массивное кровотечение через 30 дней. Отдельные анализы также будут выполняться для каждой отдельной конечной точки.