Enoksaparyna raz dziennie w leczeniu ambulatoryjnym ostrej zakrzepicy żył głębokich i/lub zatorowości płucnej

Tło i znaczenie:

Heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) jako „pomost” do warfaryny stała się standardem postępowania w leczeniu ambulatoryjnym ostrej zakrzepicy żył głębokich (DVT). HDCz jest również często przepisywany jako „pomost” do warfaryny u pacjentów z ostrą zatorowością płucną (PE). W Stanach Zjednoczonych FDA zatwierdziła enoksaparynę tylko do dawkowania dwa razy dziennie w leczeniu ambulatoryjnym ostrej ZŻG. FDA zatwierdziła również enoksaparynę do leczenia ZŻG z ZP lub bez ZP, ale nie zatwierdziła enoksaparyny do leczenia ZP bez ZŻG. FDA nie zatwierdziła również enoksaparyny podawanej raz dziennie do żadnego wskazania do leczenia DVT lub PE u pacjentów ambulatoryjnych.

Jednorazowe podawanie enoksaparyny pacjentom ambulatoryjnym z samą ZŻG, ZŻG z ZP lub ZP bez ZŻG zmniejszy o połowę liczbę wymaganych wstrzyknięć, ułatwi leczenie ambulatoryjne i zmniejszy koszty opieki zdrowotnej. Na przykład pielęgniarki odwiedzające będą odbywać jedną wizytę dziennie zamiast dwóch wizyt dziennie w przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie samodzielnie wstrzykiwać oraz pacjentom, którzy nie mają rodziny lub przyjaciół, którzy mogliby wstrzykiwać LMWH.

Merli i wsp. losowo przydzielili 900 hospitalizowanych pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) z ostrą ZŻG lub ZP do jednej z trzech grup terapeutycznych: 1) ciągła infuzja heparyny niefrakcjonowanej (UFH), 2) enoksaparyna 1,5 mg/kg raz dziennie lub 3) dwa razy dziennie enoksaparyna 1mg/kg. Wszyscy badani pacjenci byli pacjentami hospitalizowanymi. Żaden nie był pacjentem ambulatoryjnym. Otrzymywali raz lub dwa razy dziennie enoksaparynę lub UFH przez co najmniej pięć dni i byli „pomostowani” na warfarynę. Pacjentów obserwowano przez trzy miesiące. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były nawracająca ZŻG lub ZP. Nie było istotnych różnic w nawrotach DVT lub PE pomiędzy 3 grupami terapeutycznymi. Wystąpiło 12 nawracających epizodów ŻChZZ w grupie UFH, 13 w grupie enoksaparyny raz dziennie i 9 w grupie enoksaparyny dwa razy dziennie.

Częstość występowania poważnych krwotoków nie różniła się między trzema grupami leczenia. Poważny krwotok wystąpił u 6 z 290 pacjentów (2,1%) w grupie UFH, u 5 z 298 pacjentów (1,7%) w grupie enoksaparyny raz dziennie i u 4 z 312 pacjentów (1,3%) w grupie enoksaparyny dwa razy dziennie.

Merli i wsp. wykazali, że enoksaparyna stosowana raz dziennie była równie skuteczna i bezpieczna jak enoksaparyna stosowana dwa razy dziennie. Ale to badanie przeprowadzono tylko wśród hospitalizowanych pacjentów z ostrą DVT lub PE. Wyniki leczenia pacjentów hospitalizowanych niekoniecznie odnoszą się do populacji leczonej ambulatoryjnie. Dlatego FDA nie zatwierdziła ambulatoryjnego leczenia ZŻG lub ZP enoksaparyną raz dziennie.

Grupa badawcza żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej BWH ma wybitne osiągnięcia w zakresie badań inicjowanych przez badaczy. Niedawno zakończyliśmy 2 zainicjowane przez badaczy badania enoksaparyny w leczeniu PE. Jedno badanie zostało opublikowane w Thrombosis and Heemostasis, a drugie zostało zaakceptowane do publikacji w Vascular Medicine.

Klinicznie stabilni pacjenci z PE z prawidłową wielkością i funkcją prawej komory ocenianą za pomocą echokardiogramu lub tomografii komputerowej klatki piersiowej są obarczeni bardzo niskim ryzykiem wystąpienia niepożądanych zdarzeń klinicznych. Każde badanie obrazowe jest doskonałe do uzyskania informacji potrzebnych do udokumentowania prawidłowej wielkości i funkcji RV. Ci stabilni klinicznie pacjenci z PE z ujemnymi biomarkerami (troponina) i prawidłową czynnością prawej komory mogą być bezpiecznie leczeni ambulatoryjnie.

Dlatego też, oprócz pacjentów z ostrą ZŻG, chcemy włączyć do tego badania stabilnych klinicznie pacjentów z ostrą PE, którzy mają prawidłową wielkość prawej komory w CT klatki piersiowej. TK klatki piersiowej z projekcją 4-jamową z pomiarem RVD/LVD będzie wykonywana we wszystkich przypadkach przez radiologa mającego doświadczenie w tej technice w celu potwierdzenia prawidłowej wielkości RV u wszystkich pacjentów z PE.

W tym badaniu zainicjowanym przez badaczy przeprowadzimy studium wykonalności stosowania enoksaparyny raz dziennie jako „pomostu” do warfaryny w leczeniu ambulatoryjnym ostrej ZŻG lub ZP.

Wybór przedmiotu:

Lekarze opiekujący się pacjentami z DVT i PE w nieinwazyjnym laboratorium naczyniowym, oddziale ratunkowym, gabinecie podstawowej opieki zdrowotnej oraz oddziałach opieki szpitalnej w Brigham and Women's Hospital często wzywają naszą Grupę na konsultacje. W tych okolicznościach nasza Grupa opisze ten protokół. Jeśli lekarz kierujący i pacjent wyrażą zgodę, lekarze prowadzący z zespołu badawczego zwrócą się do tych pacjentów w celu włączenia do badania.

Zbadamy 40 pacjentów z objawową ZŻG lub ZP potwierdzoną odpowiednio za pomocą USG lub tomografii komputerowej klatki piersiowej i zastosujemy u nich enoksaparynę raz dziennie jako pomost do warfaryny. W tej serii przypadków kontrolnych do każdego przypadku dopasujemy 2 historyczne kontrole według wieku i płci. Grupa kontrolna, która otrzymywała enoksaparynę dwa razy dziennie jako „pomost” do warfaryny z powodu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, zostanie dopasowana na podstawie retrospektywnego badania wcześniej hospitalizowanych pacjentów. Dodatkowe cechy dopasowanej grupy kontrolnej będą obejmować: wcześniejszą DVT lub PE, raka, chorobę serca i chorobę płuc.

Wszyscy pacjenci włączeni do badania będą otrzymywać enoksaparynę w dawce 1,5 mg/kg mc./dobę jako pomost do warfaryny, stosując co najmniej 4 ambulatoryjne dawki enoksaparyny i nakładając enoksaparynę i warfarynę przez co najmniej 4 dni.

Procedury badania:

Rejestracja: Kwalifikujący się pacjenci z potwierdzoną ZŻG i/lub ZP, którzy są stabilni do leczenia ambulatoryjnego, zostaną skierowani do rejestracji.

Po włączeniu pacjenci otrzymają enoksaparynę w dawce 1,5 mg/kg mc./dobę jako pomost do warfaryny. Pacjenci będą otrzymywali nakładające się enoksaparynę i warfarynę raz dziennie przez co najmniej 4 dni.

Po włączeniu pacjenci otrzymają warfarynę w dawce 7,5 mg na dobę. Początkowy INR zostanie sprawdzony trzeciego dnia po rozpoczęciu leczenia warfaryną. Następnie INR będzie sprawdzany codziennie od dnia 4 do dnia 7 aż INR będzie ≥ 2,0 przez 2 kolejne dni. Enoksaparynę należy odstawić po co najmniej 4 dniach i po 2 kolejnych wartościach ≥ 2,0. Po odstawieniu enoksaparyny pacjenci będą kontynuować leczenie samą warfaryną doustną. Wszystkie testy INR można wykonać w dowolnym szpitalu, w tym Brigham and Women's, lub w laboratorium położonym bliżej domu pacjenta.

Badacze będą prowadzić leczenie przeciwzakrzepowe po wypisaniu ze szpitala przez 30 dni; z pierwszą wizytą kontrolną w gabinecie między 7 a 13 dniem i ostatnią wizytą w gabinecie między 27 a 33 dniem. Obejmuje to ocenę kliniczną oraz badanie krwi czynności nerek i międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Każda wizyta studyjna potrwa do 1 godziny. Każde badanie krwi będzie wymagało 5 ml krwi pacjenta.

Po zakończeniu 30-dniowego okresu próbnego odpowiedzialność za leczenie przeciwzakrzepowe, w tym decyzję o czasie jego trwania, powróci do Lekarza Podstawowej Opieki Zdrowotnej.

Analiza biostatystyczna:

Wielkość próby 40 pacjentów służy do oceny wykonalności i bezpieczeństwa terapii enoksaparyną raz dziennie jako pomostu do warfaryny w leczeniu ambulatoryjnym ostrej ZŻG i/lub ZP.

Złożony punkt końcowy obejmujący zgon, nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową i poważny krwotok zostanie oceniony po 30 dniach. Porównań dokonuje się na zasadzie zamiaru leczenia. Oddzielne analizy zostaną również przeprowadzone dla każdego punktu końcowego.

Plan analizy statystycznej będzie obejmował określone eksploracyjne analizy podgrup: DVT bez PE, PE bez DVT i połączona DVT plus PE.

Analiza statystyczna będzie oparta na „zamiarze leczenia”. Innymi słowy, po zrekrutowaniu pacjenta zostanie on przeanalizowany niezależnie od naruszeń protokołu i niezależnie od brakujących danych. Żaden pacjent nie zostanie wykluczony z analiz z powodu naruszenia protokołu, brakujących danych lub z jakiegokolwiek innego powodu.

Test chi-kwadrat zostanie wykorzystany do analizy statystycznej. W przypadku komórek z 5 lub mniej pacjentami zostanie zastosowany dokładny test Fishera.

Skuteczność i bezpieczeństwo zostaną ocenione statystycznie w złożonym punkcie końcowym. Ten złożony punkt końcowy będzie obejmował: śmierć, nawracającą żylną chorobę zakrzepowo-zatorową i poważny krwotok po 30 dniach. Oddzielne analizy zostaną również przeprowadzone dla każdego punktu końcowego.