Enoxaparina una volta al giorno per il trattamento ambulatoriale della TVP acuta e/o dell'embolia polmonare

Contesto e significato:

L'eparina a basso peso molecolare (LMWH) come "ponte" per il warfarin è diventata lo standard di cura per il trattamento ambulatoriale della trombosi venosa profonda acuta (TVP). EBPM è anche spesso prescritto come "ponte" al warfarin per i pazienti con embolia polmonare acuta (EP). Negli Stati Uniti, la FDA ha approvato l'enoxaparina solo per il dosaggio due volte al giorno nel trattamento ambulatoriale della TVP acuta. La FDA ha anche approvato l'enoxaparina per il trattamento della TVP con o senza EP, ma la FDA non ha approvato l'enoxaparina per il trattamento dell'EP senza TVP. La FDA non ha inoltre approvato l'enoxaparina una volta al giorno per alcuna indicazione di trattamento di TVP o EP per i pazienti ambulatoriali.

Una singola somministrazione giornaliera di enoxaparina nei pazienti ambulatoriali con sola TVP, TVP con EP o EP senza TVP dimezzerà il numero di iniezioni richieste, faciliterà il trattamento ambulatoriale e ridurrà i costi sanitari. Ad esempio, gli infermieri in visita effettueranno una visita al giorno invece di due visite al giorno per quei pazienti che non sono in grado di autoiniettarsi e per quei pazienti che non hanno familiari o amici per iniettarsi EBPM.

Merli et al. hanno randomizzato 900 pazienti ospedalizzati con tromboembolia venosa (TEV) con TVP acuta o EP in uno dei tre gruppi di trattamento: 1) infusione continua di eparina non frazionata (ENF), 2) enoxaparina 1,5 mg/kg una volta al giorno o 3) due volte al giorno enoxaparina 1 mg/kg. Tutti i pazienti dello studio erano ricoverati. Nessuno era ambulatoriale. Hanno ricevuto enoxaparina o UFH una o due volte al giorno per almeno cinque giorni e sono stati "collegati" al warfarin. I pazienti sono stati seguiti per tre mesi. Gli endpoint primari erano TVP o EP ricorrenti. Non ci sono state differenze significative nelle recidive di TVP o EP tra i 3 gruppi di trattamento. Ci sono stati 12 eventi di TEV ricorrenti nel gruppo UFH, 13 nel gruppo enoxaparina una volta al giorno e 9 nel gruppo enoxaparina due volte al giorno.

La frequenza delle emorragie maggiori non differiva tra i tre gruppi di trattamento. L'emorragia maggiore si è verificata in 6 pazienti su 290 (2,1%) nel gruppo UFH, in 5 pazienti su 298 (1,7%) nel gruppo enoxaparina una volta al giorno e in 4 pazienti su 312 (1,3%) nel gruppo enoxaparina due volte al giorno.

Merli et al hanno dimostrato che l'enoxaparina una volta al giorno era altrettanto efficace e sicura dell'enoxaparina due volte al giorno. Ma questo studio è stato condotto solo tra pazienti ospedalizzati con TVP acuta o EP. I risultati del trattamento nei pazienti ospedalizzati non si applicano necessariamente alla popolazione ambulatoriale. Pertanto, la FDA non ha approvato il trattamento ambulatoriale di TVP o EP con enoxaparina una volta al giorno.

Il BWH Venous Thromboembolism Research Group ha un track record eccezionale per gli studi avviati dai ricercatori. Abbiamo recentemente completato 2 sperimentazioni sperimentali avviate con enoxaparina per il trattamento dell'EP. Uno studio è stato pubblicato su Thrombosis and Haemostasis e l'altro è accettato per la pubblicazione su Vascular Medicine.

I pazienti con EP clinicamente stabili con dimensioni e funzione del ventricolo destro normali, valutate mediante ecocardiogramma o TC del torace, presentano un rischio molto basso di eventi clinici avversi. Entrambi i test di imaging sono eccellenti per acquisire le informazioni di cui abbiamo bisogno per documentare le normali dimensioni e funzione del ventricolo destro. Questi pazienti con EP clinicamente stabili con biomarcatori negativi (troponina) e normale funzione ventricolare destra possono essere trattati in sicurezza come pazienti ambulatoriali.

Pertanto, desideriamo includere in questo studio pazienti clinicamente stabili con EP acuta che hanno dimensioni normali del ventricolo destro alla TC del torace oltre ai pazienti con TVP acuta. La TC del torace con una vista a 4 camere con misurazione RVD/LVD sarà eseguita in tutti i casi da un radiologo con esperienza in questa tecnica per confermare la normale dimensione del RV su tutti i pazienti con EP.

In questo studio avviato dallo sperimentatore, condurremo uno studio di fattibilità con enoxaparina una volta al giorno come "ponte" al warfarin per il trattamento ambulatoriale di TVP acuta o EP.

Selezione del soggetto:

I medici che si occupano di pazienti con TVP ed EP nel laboratorio vascolare non invasivo, nel dipartimento di emergenza, nell'ufficio di cure primarie e nelle unità di cure ospedaliere del Brigham and Women's Hospital spesso convocano il nostro gruppo per un consulto. Il nostro gruppo in queste circostanze descriverà questo protocollo. Se il medico di riferimento e il paziente sono d'accordo, questi pazienti verranno contattati per l'arruolamento da ricercatori medici del gruppo di ricerca.

Studieremo 40 pazienti con TVP o EP sintomatica confermata rispettivamente da ecografia o tomografia computerizzata del torace e li tratteremo con enoxaparina una volta al giorno come ponte per il warfarin. In questa serie caso-controllo abbineremo a ogni caso 2 controlli storici per età e sesso. I controlli che hanno ricevuto enoxaparina due volte al giorno come "ponte" al warfarin per tromboembolia venosa acuta saranno confrontati da uno studio retrospettivo di pazienti precedentemente ospedalizzati. Ulteriori caratteristiche del gruppo di controllo abbinato includeranno: precedente TVP o EP, cancro, malattie cardiache e malattie polmonari.

Tutti i pazienti arruolati nello studio riceveranno enoxaparina 1,5 mg/kg/die come ponte verso warfarin, utilizzando almeno 4 dosi ambulatoriali di enoxaparina e sovrapponendosi a enoxaparina e warfarin per almeno 4 giorni.

Procedure di studio:

Arruolamento: i pazienti idonei con TVP confermata e/o EP che sono stabili per il trattamento ambulatoriale verranno contattati per l'arruolamento.

Dopo l'arruolamento, i pazienti inizieranno con enoxaparina 1,5 mg/kg/giorno come ponte verso il warfarin. I pazienti riceveranno enoxaparina e warfarin sovrapposti una volta al giorno per almeno 4 giorni.

Dopo l'arruolamento, i pazienti inizieranno con warfarin 7,5 mg al giorno. L'INR iniziale verrà controllato il giorno 3 dopo l'inizio del warfarin. Successivamente, l'INR verrà controllato giornalmente dal giorno 4 al giorno 7 e fino a quando l'INR sarà ≥ 2,0 per 2 giorni consecutivi. L'enoxaparina verrà interrotta dopo un minimo di 4 giorni e dopo 2 valori consecutivi ≥ 2,0. Una volta che l'enoxaparina viene interrotta, i pazienti continueranno il warfarin orale da solo. Tutti i test INR possono essere eseguiti in qualsiasi ospedale, incluso Brigham and Women's, o in un laboratorio più vicino a casa del paziente.

Gli investigatori dello studio eseguiranno la gestione dell'anticoagulazione dopo la dimissione per 30 giorni; con una visita iniziale di follow-up in ufficio tra i giorni 7 e 13 e una visita finale in ufficio tra i giorni 27 e 33. Ciò includerà la valutazione clinica e gli esami del sangue della funzionalità renale e del rapporto internazionale normalizzato (INR). Ogni visita di studio durerà fino a 1 ora. Ogni esame del sangue richiederà 5 ml di sangue del paziente.

Al termine della sperimentazione di 30 giorni, la responsabilità dell'anticoagulazione, inclusa la decisione sulla sua durata, tornerà al medico di base.

Analisi biostatistica:

La dimensione del campione di 40 pazienti serve a valutare la fattibilità e la sicurezza della terapia con enoxaparina una volta al giorno come ponte verso warfarin per il trattamento ambulatoriale di TVP acuta e/o EP.

Un endpoint composito di morte, tromboembolia venosa ricorrente ed emorragia maggiore sarà valutato a 30 giorni. I confronti vengono effettuati in base all'intenzione di trattare. Saranno inoltre eseguite analisi separate su ogni singolo endpoint.

Il piano di analisi statistica includerà analisi esplorative specifiche per sottogruppi: TVP senza EP, EP senza TVP e TVP combinata più EP.

L'analisi statistica avverrà per "intenzione di trattare". In altre parole, una volta reclutato un paziente, quel paziente verrà analizzato indipendentemente dalle violazioni del protocollo e dai dati mancanti. Nessun paziente sarà escluso dalle analisi a causa di violazioni del protocollo, dati mancanti o qualsiasi altro motivo.

Il test del chi quadrato verrà utilizzato per l'analisi statistica. Per le celle con 5 o meno pazienti, verrà utilizzato il test esatto di Fisher.

L'efficacia e la sicurezza saranno valutate statisticamente in un endpoint composito. Questo endpoint composito includerà: morte, tromboembolia venosa ricorrente ed emorragia maggiore a 30 giorni. Saranno inoltre eseguite analisi separate su ogni singolo endpoint.