急性DVTおよび/または肺塞栓症の外来治療のための1日1回のエノキサパリン

背景と意義：

ワルファリンへの「ブリッジ」としての低分子量ヘパリン (LMWH) は、急性深部静脈血栓症 (DVT) の外来治療の標準治療となっています。 LMWH はまた、しばしば急性肺塞栓症 (PE) 患者のワルファリンへの「ブリッジ」として処方されます。 米国では、FDA は、急性 DVT の外来治療における 1 日 2 回の投与に対してのみ、エノキサパリンを承認しています。 FDA はまた、PE の有無にかかわらず DVT の治療にエノキサパリンを承認しましたが、FDA は DVT を伴わない PE の治療にエノキサパリンを承認していません。 FDA はまた、外来患者の DVT または PE 治療適応症に対して 1 日 1 回のエノキサパリンを承認していません。

DVT のみの外来患者、PE を伴う DVT、または DVT を伴わない PE の外来患者にエノキサパリンを 1 日 1 回投与すると、必要な注射回数が半分になり、外来治療が容易になり、医療費が削減されます。 たとえば、訪問看護師は、自己注射ができない患者や、LMWH を注射する家族や友人がいない患者に対して、1 日 2 回の訪問ではなく、1 日 1 回の訪問を行います。

Merli らは、急性 DVT または PE を有する 900 人の入院中の静脈血栓塞栓症 (VTE) 患者を 3 つの治療グループのいずれかに無作為に割り付けました: 1) 未分画ヘパリン (UFH) の持続注入、2) 1 日 1 回のエノキサパリン 1.5mg/kg、または 3) 1 日 2 回エノキサパリン 1mg/kg。 すべての研究患者は入院患者でした。 外来患者はいなかった。 彼らは少なくとも 5 日間エノキサパリンまたは UFH を 1 日 1 回または 2 回投与され、ワルファリンに「ブリッジ」されました。 患者は3か月間追跡されました。 主要エンドポイントは、反復性 DVT または PE でした。 3 つの治療グループ間で DVT または PE の再発に有意差はありませんでした。 UFH グループでは 12 件、1 日 1 回のエノキサパリン グループでは 13 件、1 日 2 回のエノキサパリン グループでは 9 件の再発 VTE イベントがありました。

大出血の頻度は、3 つの治療グループ間で差はありませんでした。 大出血は、UFH 群で 290 人中 6 人 (2.1%)、1 日 1 回のエノキサパリン群で 298 人中 5 人 (1.7%)、1 日 2 回のエノキサパリン群で 312 人中 4 人 (1.3%) で発生した。

Merli らは、1 日 1 回のエノキサパリンが 1 日 2 回のエノキサパリンと同じくらい効果的で安全であることを示しました。 しかし、この研究は、急性DVTまたはPEの入院患者に対してのみ行われました. 入院患者の治療結果は、必ずしも外来患者集団に適用されるとは限りません。 したがって、FDA は 1 日 1 回のエノキサパリンによる外来患者の DVT または PE 治療を承認していません。

BWH Venous Thromboembolism Research Group は、研究者主導の治験で優れた実績を残しています。 私たちは最近、PE の治療のためのエノキサパリンを用いた研究者主導の 2 つの試験を完了しました。 1 つの試験は Thrombosis and Haemostasis に掲載され、もう 1 つの試験は Vascular Medicine に掲載が承認されています。

心エコー図または胸部 CT スキャンによって評価される正常な右心室のサイズと機能を備えた臨床的に安定した PE 患者は、有害な臨床イベントのリスクが非常に低いです。 どちらの画像検査も、通常の RV のサイズと機能を文書化するために必要な情報を取得するのに優れています。 バイオマーカー（トロポニン）が陰性で右心室機能が正常なこれらの臨床的に安定した PE 患者は、外来患者として安全に治療することができます。

したがって、急性 DVT 患者に加えて、胸部 CT で右室サイズが正常な急性 PE の臨床的に安定した患者をこの試験に含めたいと考えています。 RVD/LVD 測定による 4 チャンバー ビューの胸部 CT は、すべての PE 患者の正常な RV サイズを確認するために、この技術の経験を持つ放射線科医によってすべてのケースで実行されます。

この治験責任医師主導の治験では、急性 DVT または PE の外来治療のためのワルファリンへの「橋渡し」として、1 日 1 回のエノキサパリンを使用した実現可能性調査を実施します。

被験者の選択:

ブリガム アンド ウィメンズ病院の非侵襲的血管検査室、救急部門、プライマリ ケア オフィス、入院治療室で DVT および PE 患者を治療している医師は、しばしば当グループを呼び出して相談します。 私たちのグループは、これらの状況下でこのプロトコルについて説明します。 紹介医と患者が同意した場合、これらの患者は、研究チームの医師研究者によって登録のためにアプローチされます。

超音波または胸部コンピューター断層撮影によってそれぞれ確認された症候性DVTまたはPEの40人の患者を研究し、ワルファリンへのブリッジとして1日1回のエノキサパリンで治療します。 このケース コントロール シリーズでは、年齢と性別ごとに 2 つの履歴コントロールをすべてのケースに一致させます。 急性静脈血栓塞栓症のワルファリンへの「ブリッジ」としてエノキサパリンを 1 日 2 回投与されたコントロールは、以前に入院した患者のレトロスペクティブ研究から照合されます。 対応する対照群の追加の特徴には、以前の DVT または PE、がん、心臓病、および肺疾患が含まれます。

研究に登録されたすべての患者は、ワルファリンへの橋渡しとしてエノキサパリン 1.5mg/kg/日を受け取り、エノキサパリンの外来患者用量を少なくとも 4 回使用し、エノキサパリンとワルファリンを少なくとも 4 日間重複させます。

研究手順:

登録：外来治療のために安定しているDVTおよび/またはPEが確認された適格な患者は、登録のためにアプローチされます。

登録後、患者はワルファリンへの橋渡しとしてエノキサパリン1.5mg/kg/日を開始します。 患者は、少なくとも 4 日間、1 日 1 回のエノキサパリンとワルファリンを重複して投与されます。

登録後、患者は毎日ワルファリン7.5 mgの投与を開始します。 初期 INR は、ワルファリン開始後 3 日目にチェックされます。 その後、INR は 4 日目から 7 日目まで毎日チェックされ、2 日間連続して INR が 2.0 以上になるまでチェックされます。 エノキサパリンは、最低 4 日後、および 2.0 以上の値が 2 回連続した後に中止されます。 エノキサパリンが中止されると、患者は経口ワルファリンのみを継続します。 すべての INR テストは、Brigham and Women's を含むどの病院でも、患者の家に近い検査室でも行うことができます。

治験責任医師は、退院後 30 日間抗凝固管理を行います。 7 日目から 13 日目に最初のフォローアップ訪問を行い、27 日目から 33 日目に最後のオフィス訪問を行います。 これには、臨床評価、および腎機能の血液検査と国際標準化比 (INR) が含まれます。 各研究訪問には最大1時間かかります。 各血液検査には、患者の血液 5ml が必要です。

30 日間の試験が終了すると、その期間に関する決定を含む抗凝固療法の責任は、かかりつけの医師に戻ります。

生物統計分析:

40人の患者のサンプルサイズは、急性DVTおよび/またはPEの外来治療のためのワルファリンへの橋渡しとして、1日1回のエノキサパリン療法の実現可能性と安全性を評価するのに役立ちます.

死亡、再発性静脈血栓塞栓症、および大出血の複合エンドポイントは、30 日で評価されます。 比較は、治療の意図に基づいて行われます。 個々のエンドポイントごとに個別の分析も実行されます。

統計分析計画には、特定の探索的サブグループ分析が含まれます: PE なしの DVT、DVT なしの PE、DVT と PE の組み合わせ。

統計分析は、「治療の意図」によって行われます。 言い換えれば、患者が募集されると、その患者はプロトコル違反や欠落データに関係なく分析されます。 プロトコル違反、データの欠落、またはその他の理由により、患者が分析から除外されることはありません。

カイ二乗検定は、統計分析に使用されます。 患者が 5 人以下の細胞については、Fisher's Exact Test が使用されます。

有効性と安全性は、複合エンドポイントで統計的に評価されます。 この複合エンドポイントには、死亡、静脈血栓塞栓症の再発、および 30 日での大出血が含まれます。 個々のエンドポイントごとに個別の分析も実行されます。