Enoxaparin en gång dagligen för poliklinisk behandling av akut DVT och/eller lungemboli

Bakgrund och betydelse:

Lågmolekylärt heparin (LMWH) som en "brygga" till warfarin har blivit standardvården för poliklinisk behandling av akut djup ventrombos (DVT). LMWH ordineras också ofta som en "brygga" till warfarin för patienter med akut lungemboli (PE). I USA har FDA godkänt enoxaparin endast för dosering två gånger dagligen vid poliklinisk behandling av akut DVT. FDA har också godkänt enoxaparin för behandling av DVT med eller utan PE, men FDA har inte godkänt enoxaparin för behandling av PE utan DVT. FDA har inte heller godkänt enoxaparin en gång dagligen för någon DVT- eller PE-behandlingsindikation för öppenvård.

Dosering en gång dagligen av enoxaparin till öppenvårdspatienter med enbart DVT, DVT med PE eller PE utan DVT kommer att halvera antalet nödvändiga injektioner, underlätta öppenvård och minska hälsovårdskostnaderna. Till exempel kommer besökande sjuksköterskor att göra ett besök dagligen istället för två besök dagligen för de patienter som inte kan självinjicera och för de patienter som saknar familj eller vänner att injicera LMWH.

Merli et al randomiserade 900 sjukhuspatienter med venös tromboembolism (VTE) med akut DVT eller PE till en av tre behandlingsgrupper: 1) kontinuerlig infusion av ofraktionerat heparin (UFH), 2) enoxaparin en gång dagligen 1,5 mg/kg, eller 3) två gånger dagligen enoxaparin 1 mg/kg. Alla studiepatienter var slutenvårdspatienter. Ingen var öppenvård. De fick en eller två gånger dagligen enoxaparin eller UFH under minst fem dagar och "överbryggades" till warfarin. Patienterna följdes i tre månader. Primära effektmått var återkommande DVT eller PE. Det fanns inga signifikanta skillnader i återkommande DVT eller PE bland de tre behandlingsgrupperna. Det fanns 12 återkommande VTE-händelser i UFH-gruppen, 13 i enoxaparingruppen en gång dagligen och 9 i enoxaparingruppen två gånger dagligen.

Frekvensen av större blödningar skilde sig inte mellan de tre behandlingsgrupperna. Större blödningar inträffade hos 6 av 290 patienter (2,1 %) i UFH-gruppen, 5 av 298 patienter (1,7 %) i enoxaparingruppen en gång dagligen och 4 av 312 patienter (1,3 %) i gruppen med enoxaparin två gånger dagligen.

Merli et al visade att enoxaparin en gång dagligen var lika effektivt och säkert som enoxaparin två gånger dagligen. Men denna studie gjordes endast bland inlagda patienter med akut DVT eller PE. Behandlingsresultat hos inlagda patienter gäller inte nödvändigtvis den polikliniska befolkningen. Därför har FDA inte godkänt poliklinisk DVT- eller PE-behandling med enoxaparin en gång dagligen.

BWH Venous Thromboembolism Research Group har en enastående meritlista för utredarinitierade prövningar. Vi har nyligen avslutat 2 utredarinitierade studier med enoxaparin för behandling av PE. En studie publicerades i Thrombosis and Haemostasis och den andra är accepterad för publicering i Vascular Medicine.

Kliniskt stabila PE-patienter med normal högerkammarstorlek och funktion som bedöms med ekokardiogram eller CT-skanning av bröstet löper mycket låg risk för biverkningar. Båda bildtesterna är utmärkta för att skaffa den information vi behöver för att dokumentera normal husbilsstorlek och funktion. Dessa kliniskt stabila PE-patienter med negativa biomarkörer (troponin) och normal högerkammarfunktion kan säkert behandlas som polikliniska patienter.

Därför vill vi i denna studie inkludera kliniskt stabila patienter med akut PE som har normal högerkammarstorlek på bröst-CT förutom patienter med akut DVT. Bröst-CT med 4-kammarvy med RVD/LVD-mätning kommer i alla fall att utföras av en radiolog med erfarenhet av denna teknik för att bekräfta normal RV-storlek på alla PE-patienter.

I denna utredarinitierade studie kommer vi att genomföra en förstudie med enoxaparin en gång dagligen som en "brygga" till warfarin för poliklinisk behandling av akut DVT eller PE.

Ämnesval:

Läkare som tar hand om DVT- och PE-patienter i det icke-invasiva vaskulära labbet, akutmottagningen, primärvårdskontoret och slutenvårdsenheterna på Brigham and Women's Hospital kallar ofta vår grupp för konsultation. Vår grupp kommer under dessa omständigheter att beskriva detta protokoll. Om den remitterande läkaren och patienten är överens, kommer dessa patienter att kontaktas för inskrivning av läkare från forskargruppen.

Vi kommer att studera 40 patienter med symtomatisk DVT eller PE bekräftad med ultraljud respektive brösttomografi och behandla dem med enoxaparin en gång dagligen som en brygga till warfarin. I denna fallkontrollserie kommer vi att matcha två historiska kontroller efter ålder och kön till varje fall. Kontroller som fick enoxaparin två gånger dagligen som en "brygga" till warfarin för akut venös tromboembolism kommer att matchas från en retrospektiv studie av tidigare inlagda patienter. Ytterligare egenskaper hos matchad kontrollgrupp kommer att inkludera: tidigare DVT eller PE, cancer, hjärtsjukdomar och lungsjukdomar.

Alla patienter som ingår i studien kommer att få enoxaparin 1,5 mg/kg/dag som en brygga till warfarin, med minst 4 polikliniska doser av enoxaparin och överlappande enoxaparin och warfarin i minst 4 dagar.

Studieprocedurer:

Inskrivning: Kvalificerade patienter med bekräftad DVT och/eller PE som är stabila för öppenvård kommer att kontaktas för inskrivning.

Efter inskrivningen kommer patienter att påbörjas med enoxaparin 1,5 mg/kg/dag som en brygga till warfarin. Patienterna kommer att få överlappande enoxaparin och warfarin en gång dagligen i minst 4 dagar.

Efter inskrivningen kommer patienter att börja med warfarin 7,5 mg dagligen. Initial INR kommer att kontrolleras dag 3 efter start av warfarin. Därefter kommer INR att kontrolleras dagligen från dag 4 till dag 7 och tills INR är ≥ 2,0 under 2 på varandra följande dagar. Enoxaparin kommer att avbrytas efter minst 4 dagar och efter 2 på varandra följande värden ≥ 2,0. När enoxaparin har avbrutits kommer patienterna att fortsätta oralt warfarin enbart. Alla INR-tester kan göras på vilket sjukhus som helst, inklusive Brigham och Women's, eller på ett labb som är närmare patientens hem.

Studieutredarna kommer att utföra antikoagulationshantering efter utskrivning i 30 dagar; med ett första kontorsuppföljningsbesök mellan dag 7 och 13 och ett sista kontorsbesök mellan dag 27 och 33. Detta kommer att inkludera klinisk bedömning och blodprov av njurfunktion och internationellt normaliserat förhållande (INR). Varje studiebesök kommer att ta upp till 1 timme. Varje blodprov kommer att kräva 5 ml av patientens blod.

Vid slutet av den 30 dagar långa studien kommer ansvaret för antikoagulering, inklusive beslutet om dess varaktighet, att återgå till primärvårdsläkaren.

Biostatistisk analys:

Provstorleken på 40 patienter tjänar till att bedöma genomförbarheten och säkerheten av enoxaparinbehandling en gång dagligen som en bro till warfarin för poliklinisk behandling av akut DVT och/eller PE.

En sammansatt slutpunkt av död, återkommande venös tromboembolism och större blödning kommer att bedömas efter 30 dagar. Jämförelser görs på basis av intention-to-treat. Separata analyser kommer också att utföras på varje enskild effektpunkt.

Den statistiska analysplanen kommer att inkludera specifika utforskande undergruppsanalyser: DVT utan PE, PE utan DVT och kombinerad DVT plus PE.

Den statistiska analysen kommer att vara av "avsikt att behandla." Med andra ord, när en patient väl har rekryterats kommer den patienten att analyseras oavsett protokollöverträdelser och oavsett saknade data. Ingen patient kommer att uteslutas från analyserna på grund av protokollöverträdelser, saknade data eller någon annan anledning.

Chi-kvadrattestning kommer att användas för statistisk analys. För celler med 5 eller färre patienter kommer Fisher's Exact Test att användas.

Effekt och säkerhet kommer att utvärderas statistiskt i en sammansatt endpoint. Detta sammansatta effektmått kommer att inkludera: Död, återkommande venös tromboembolism och större blödningar efter 30 dagar. Separata analyser kommer också att utföras på varje enskild effektpunkt.