每日一次依诺肝素用于急性 DVT 和/或肺栓塞的门诊治疗

背景与意义：

低分子肝素（LMWH）作为华法林的“桥梁”，已成为急性深静脉血栓形成（DVT）门诊治疗的标准治疗。 LMWH 也经常被规定为急性肺栓塞 (PE) 患者使用华法林的“桥梁”。 在美国，FDA 仅批准依诺肝素每天两次给药于急性 DVT 的门诊治疗。 FDA 还批准了依诺肝素用于治疗伴有或不伴有 PE 的 DVT，但 FDA 尚未批准依诺肝素用于治疗伴有或不伴有 DVT 的 PE。 FDA 也没有批准每天一次的依诺肝素用于门诊患者的任何 DVT 或 PE 治疗适应症。

对仅患有 DVT、DVT 伴 PE 或 PE 而不伴有 DVT 的门诊患者，每日一次依诺肝素给药将使所需注射次数减半，便于门诊治疗，并降低医疗保健成本。 例如，对于无法自行注射的患者和缺乏家人或朋友注射 LMWH 的患者，巡诊护士将每天进行一次探访，而不是每天进行两次探访。

Merli 等人将 900 名患有急性 DVT 或 PE 的住院静脉血栓栓塞 (VTE) 患者随机分配到三个治疗组之一：1) 连续输注普通肝素 (UFH)，2) 依诺肝素 1.5mg/kg 每天一次，或 3) 每天两次依诺肝素 1mg/kg。 所有研究患者均为住院患者。 没有人是门诊病人。 他们每天接受一次或两次依诺肝素或 UFH 治疗至少五天，并“桥接”至华法林。 对患者进行了三个月的随访。 主要终点是复发性 DVT 或 PE。 3 个治疗组的复发性 DVT 或 PE 没有显着差异。 UFH 组有 12 例复发性 VTE 事件，每天一次依诺肝素组有 13 例，每天两次依诺肝素组有 9 例。

三个治疗组的大出血发生率没有差异。 UFH 组 290 名患者中有 6 名 (2.1%) 发生大出血，每日一次依诺肝素组 298 名患者中有 5 名 (1.7%)，每日两次依诺肝素组 312 名患者中有 4 名 (1.3%)。

Merli 等人表明，每天一次的依诺肝素与每天两次的依诺肝素一样有效和安全。 但这项研究仅在患有急性 DVT 或 PE 的住院患者中进行。 住院患者的治疗结果不一定适用于门诊患者。 因此，FDA 尚未批准每日一次依诺肝素治疗门诊 DVT 或 PE。

BWH 静脉血栓栓塞症研究小组在研究者发起的试验方面有着出色的记录。 我们最近完成了 2 项研究者发起的依诺肝素治疗 PE 的试验。 一项试验发表在 Thrombosis and Haemostasis 上，另一项试验被接受发表在 Vascular Medicine 上。

通过超声心动图或胸部 CT 扫描评估右心室大小和功能正常的临床稳定 PE 患者发生不良临床事件的风险非常低。 任何一种成像测试都非常适合获取我们记录正常 RV 大小和功能所需的信息。 这些具有阴性生物标志物（肌钙蛋白）和正常右心室功能的临床稳定 PE 患者可以安全地作为门诊患者进行治疗。

因此，除了急性 DVT 患者外，我们希望在该试验中纳入临床稳定的急性 PE 患者，这些患者在胸部 CT 上右心室大小正常。 具有 RVD/LVD 测量的 4 室视图的胸部 CT 将在所有情况下由具有该技术经验的放射科医师进行，以确认所有 PE 患者的正常 RV 大小。

在这项由研究者发起的试验中，我们将开展一项可行性研究，将每天一次的依诺肝素作为华法林的“桥梁”用于急性 DVT 或 PE 的门诊治疗。

主题选择：

在布莱根妇女医院的无创血管实验室、急诊科、初级保健办公室和住院部护理 DVT 和 PE 患者的医生经常召集我们的小组进行咨询。 我们集团将在这些情况下描述该协议。 如果转诊医师和患者同意，研究团队的医师调查员将联系这些患者进行登记。

我们将对 40 名分别经超声或胸部计算机断层扫描证实的症状性 DVT 或 PE 患者进行研究，并用每天一次的依诺肝素治疗他们作为华法林的桥梁。 在这个病例对照系列中，我们将为每个病例匹配 2 个按年龄和性别的历史对照。 每天两次接受依诺肝素作为华法林治疗急性静脉血栓栓塞症的“桥梁”的对照组将与以前住院患者的回顾性研究相匹配。 匹配对照组的其他特征将包括：既往 DVT 或 PE、癌症、心脏病和肺病。

参加研究的所有患者将接受依诺肝素 1.5mg/kg/天作为华法林的桥梁，使用至少 4 次门诊剂量的依诺肝素和重叠依诺肝素和华法林至少 4 天。

学习程序：

入组：将联系门诊治疗稳定的确诊 DVT 和/或 PE 的合格患者入组。

入组后，患者将开始服用依诺肝素 1.5 毫克/公斤/天，作为华法林的桥梁。 患者将接受每天一次的依诺肝素和华法林重叠治疗至少 4 天。

入组后，患者将开始每天服用华法林 7.5 毫克。 初始 INR 将在开始华法林后第 3 天检查。 此后，从第 4 天到第 7 天每天检查 INR，直到连续 2 天 INR ≥ 2.0。 依诺肝素将在至少 4 天后和连续 2 次值 ≥ 2.0 后停用。 一旦停用依诺肝素，患者将继续单独口服华法林。 所有 INR 测试都可以在任何医院进行，包括 Brigham and Women's，或在离患者家较近的实验室进行。

出院后研究者将进行抗凝管理30天；在第 7 天和第 13 天之间进行初次办公室随访，并在第 27 天和第 33 天之间进行最终办公室访问。 这将包括临床评估、肾功能和国际标准化比值 (INR) 的血液检测。 每次研究访问最多需要 1 小时。 每次验血需要 5 毫升患者的血液。

在 30 天的试验结束时，抗凝的责任，包括其持续时间的决定，将交还给初级保健医生。

生物统计分析：

40 名患者的样本量用于评估每日一次依诺肝素治疗作为华法林过渡治疗急性 DVT 和/或 PE 的可行性和安全性。

死亡、复发性静脉血栓栓塞和大出血的复合终点将在 30 天时进行评估。 比较是在意向治疗的基础上进行的。 还将对每个单独的终点进行单独的分析。

统计分析计划将包括特定的探索性亚组分析：无 PE 的 DVT、无 DVT 的 PE 以及联合 DVT 加 PE。

统计分析将通过“意向治疗”进行。 换句话说，一旦患者被招募，该患者将被分析，无论是否违反协议，也无论数据是否缺失。 没有患者会因为违反协议、丢失数据或任何其他原因而被排除在分析之外。

卡方检验将用于统计分析。 对于包含 5 个或更少患者的细胞，将使用 Fisher 精确检验。

疗效和安全性将在复合终点中进行统计评估。 该复合终点将包括：30 天时死亡、复发性静脉血栓栓塞和大出血。 还将对每个单独的终点进行单独的分析。