Eenmaal daags Enoxaparine voor poliklinische behandeling van acute DVT en/of longembolie

Achtergrond en betekenis:

Laagmoleculaire heparine (LMWH) als "brug" naar warfarine is de standaardbehandeling geworden voor poliklinische behandeling van acute diepe veneuze trombose (DVT). LMWH wordt ook vaak voorgeschreven als een "brug" naar warfarine voor patiënten met acute longembolie (PE). In de Verenigde Staten heeft de FDA enoxaparine alleen goedgekeurd voor tweemaal daagse dosering bij poliklinische behandeling van acute DVT. De FDA heeft ook enoxaparine goedgekeurd voor de behandeling van DVT met of zonder PE, maar de FDA heeft enoxaparine niet goedgekeurd voor de behandeling van PE zonder DVT. De FDA heeft ook geen eenmaal daagse enoxaparine goedgekeurd voor een DVT- of PE-behandelingsindicatie voor poliklinische patiënten.

Eenmaal daagse dosering van enoxaparine bij poliklinische patiënten met alleen DVT, DVT met PE of PE zonder DVT zal het aantal benodigde injecties halveren, poliklinische behandeling vergemakkelijken en de kosten voor gezondheidszorg verlagen. Bezoekende verpleegkundigen zullen bijvoorbeeld één bezoek per dag afleggen in plaats van twee bezoeken per dag voor die patiënten die zichzelf niet kunnen injecteren en voor die patiënten die geen familie of vrienden hebben om LMWH te injecteren.

Merli et al randomiseerden 900 ziekenhuispatiënten met veneuze trombo-embolie (VTE) met acute DVT of PE in een van de drie behandelingsgroepen: 1) continue infusie van ongefractioneerde heparine (UFH), 2) eenmaal daags enoxaparine 1,5 mg/kg, of 3) tweemaal daags enoxaparine 1 mg/kg. Alle studiepatiënten waren opgenomen patiënten. Geen van hen was poliklinisch. Ze kregen een of twee keer per dag enoxaparine of UFH gedurende ten minste vijf dagen en werden "overbrugd" naar warfarine. Patiënten werden gedurende drie maanden gevolgd. Primaire eindpunten waren terugkerende DVT of PE. Er waren geen significante verschillen in terugkerende DVT of PE tussen de 3 behandelingsgroepen. Er waren 12 terugkerende VTE-voorvallen in de UFH-groep, 13 in de groep met eenmaal daags enoxaparine en 9 in de groep met tweemaal daags enoxaparine.

De frequentie van ernstige bloedingen verschilde niet tussen de drie behandelingsgroepen. Ernstige bloedingen traden op bij 6 van de 290 patiënten (2,1%) in de UFH-groep, bij 5 van de 298 patiënten (1,7%) in de groep met eenmaal daags enoxaparine en bij 4 van de 312 patiënten (1,3%) in de groep met tweemaal daags enoxaparine.

Merli et al toonden aan dat eenmaal daags enoxaparine even effectief en veilig was als tweemaal daags enoxaparine. Maar deze studie werd alleen gedaan onder gehospitaliseerde patiënten met acute DVT of PE. Behandelresultaten bij gehospitaliseerde patiënten zijn niet noodzakelijkerwijs van toepassing op de poliklinische populatie. Daarom heeft de FDA geen poliklinische DVT- of PE-behandeling met eenmaal daags enoxaparine goedgekeurd.

De BWH Veneuze Trombo-embolie Onderzoeksgroep heeft een uitstekende staat van dienst op het gebied van door onderzoekers geïnitieerde onderzoeken. We hebben onlangs 2 door onderzoekers geïnitieerde onderzoeken afgerond met enoxaparine voor de behandeling van PE. Eén studie is gepubliceerd in Thrombosis and Haemostasis en de andere is geaccepteerd voor publicatie in Vascular Medicine.

Klinisch stabiele PE-patiënten met een normale grootte en functie van de rechterventrikel zoals beoordeeld door middel van een echocardiogram of CT-scan van de borst, lopen een zeer laag risico op ongewenste klinische gebeurtenissen. Beide beeldvormingstests zijn uitstekend voor het verkrijgen van de informatie die we nodig hebben om de normale grootte en functie van de RV te documenteren. Deze klinisch stabiele PE-patiënten met negatieve biomarkers (troponine) en een normale rechterventrikelfunctie kunnen veilig poliklinisch worden behandeld.

Daarom willen we in deze studie klinisch stabiele patiënten met acute longembolie opnemen die een normale grootte van de rechterventrikel hebben op CT-thorax, naast patiënten met acute DVT. CT-thorax met een 4-kameraanzicht met RVD/LVD-meting zal in alle gevallen worden uitgevoerd door een radioloog met ervaring in deze techniek om de normale RV-grootte bij alle PE-patiënten te bevestigen.

In deze door de onderzoeker geïnitieerde studie zullen we een haalbaarheidsstudie uitvoeren met eenmaal daags enoxaparine als "brug" naar warfarine voor poliklinische behandeling van acute DVT of PE.

Onderwerp selectie:

Artsen die DVT- en PE-patiënten verzorgen in het niet-invasieve vasculaire laboratorium, de afdeling spoedeisende hulp, het kantoor voor eerstelijnszorg en intramurale zorgafdelingen van Brigham and Women's Hospital, roepen onze groep vaak op voor overleg. Onze Groep zal onder deze omstandigheden dit protocol beschrijven. Als de verwijzende arts en de patiënt akkoord gaan, worden deze patiënten benaderd voor inschrijving door arts-onderzoekers uit het onderzoeksteam.

We zullen 40 patiënten met symptomatische DVT of PE bevestigd door respectievelijk echografie of thoraxcomputertomografie bestuderen en hen behandelen met eenmaal daags enoxaparine als overbrugging naar warfarine. In deze case-control-serie koppelen we 2 historische controles op basis van leeftijd en geslacht aan elke case. Controles die tweemaal daags enoxaparine kregen als "brug" naar warfarine voor acute veneuze trombo-embolie, zullen worden vergeleken met een retrospectieve studie van eerder in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Bijkomende kenmerken van een gematchte controlegroep zijn: eerdere DVT of PE, kanker, hartziekte en longziekte.

Alle patiënten die deelnamen aan het onderzoek zullen enoxaparine 1,5 mg/kg/dag krijgen als overbrugging naar warfarine, waarbij ten minste 4 ambulante doses enoxaparine en overlappende enoxaparine en warfarine gedurende ten minste 4 dagen worden gebruikt.

Studieprocedures:

Inschrijving: In aanmerking komende patiënten met bevestigde DVT en/of PE die stabiel zijn voor poliklinische behandeling zullen worden benaderd voor inschrijving.

Na inschrijving zullen patiënten worden gestart met enoxaparine 1,5 mg/kg/dag als overbrugging naar warfarine. Patiënten krijgen overlappend eenmaal daags enoxaparine en warfarine gedurende ten minste 4 dagen.

Na inschrijving zullen patiënten worden gestart met warfarine 7,5 mg per dag. De initiële INR wordt gecontroleerd op dag 3 na het starten van warfarine. Daarna wordt de INR dagelijks gecontroleerd van dag 4 tot dag 7 en totdat de INR gedurende 2 opeenvolgende dagen ≥ 2,0 is. Enoxaparine wordt stopgezet na minimaal 4 dagen en na 2 opeenvolgende waarden ≥ 2,0. Zodra de behandeling met enoxaparine is stopgezet, gaan patiënten alleen door met orale warfarine. Alle INR-testen kunnen in elk ziekenhuis worden uitgevoerd, inclusief Brigham and Women's, of in een laboratorium dat dichter bij het huis van de patiënt is.

Studieonderzoekers zullen na ontslag gedurende 30 dagen antistollingsbehandeling uitvoeren; met een eerste follow-upbezoek aan het kantoor tussen dag 7 en 13 en een laatste kantoorbezoek tussen dag 27 en 33. Dit omvat klinische beoordeling en bloedonderzoek van de nierfunctie en de internationale genormaliseerde ratio (INR). Elk studiebezoek duurt maximaal 1 uur. Voor elke bloedtest is 5 ml bloed van de patiënt nodig.

Aan het einde van de proefperiode van 30 dagen zal de verantwoordelijkheid voor antistolling, inclusief de beslissing over de duur ervan, terugkeren naar de huisarts.

Biostatistische analyse:

De steekproefomvang van 40 patiënten dient om de haalbaarheid en veiligheid te beoordelen van eenmaal daagse enoxaparinetherapie als overbrugging naar warfarine voor poliklinische behandeling van acute DVT en/of PE.

Een samengesteld eindpunt van overlijden, recidiverende veneuze trombo-embolie en ernstige bloeding zal na 30 dagen worden beoordeeld. Vergelijkingen worden gemaakt op basis van intention-to-treat. Op elk afzonderlijk eindpunt zullen ook afzonderlijke analyses worden uitgevoerd.

Het plan voor statistische analyse omvat specifieke verkennende subgroepanalyses: DVT zonder PE, PE zonder DVT en gecombineerde DVT plus PE.

De statistische analyse vindt plaats op basis van 'intention to treat'. Met andere woorden, zodra een patiënt is aangeworven, wordt die patiënt geanalyseerd, ongeacht protocolschendingen en ongeacht ontbrekende gegevens. Geen enkele patiënt zal worden uitgesloten van de analyses vanwege protocolovertredingen, ontbrekende gegevens of enige andere reden.

Chi-kwadraat testen zullen worden gebruikt voor statistische analyse. Voor cellen met 5 of minder patiënten wordt de Fisher's Exact Test gebruikt.

Werkzaamheid en veiligheid zullen statistisch worden geëvalueerd in een samengesteld eindpunt. Dit samengestelde eindpunt omvat: overlijden, recidiverende veneuze trombo-embolie en ernstige bloeding na 30 dagen. Op elk afzonderlijk eindpunt zullen ook afzonderlijke analyses worden uitgevoerd.