동종 조혈 전구 세포 이식 후 잔류 또는 재발성 백혈병에 대한 WT1 감작 T 세포의 용량 상승 시험

포함 기준:

• 치료를 받기 전에, 일부 환자는 그들의 질병이 WT1 특이적 T 세포를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는지를 결정하기 위해 그들의 WT1 악성종양에 대한 진단 및/또는 다른 검사를 받을 수 있습니다. 또는 WT1 특정 T 세포에 환자에 대해 반응할 수 있는 세포가 포함되어 있지 않음을 확인하기 위해 연구 테스트에 혈액 샘플이 필요할 수 있습니다. 이 환자들은 별도의 사전 치료 동의서에 서명하게 됩니다. 환자가 WT1 CTL 주입에 적합하고 혜택을 받을 수 있다고 판단되면 MSKCC IRB # 07-055에 대한 표준 치료 동의서에 서명하고 다른 모든 적격성이 있는 경우 시험에 등록 및 치료를 받게 됩니다. 기준이 충족됩니다.
• 이 시험에 적격인 환자는 동종 조혈 세포 이식 후 말초 혈액 도말 검사 또는 골수 흡인에서 형태학적으로 입증된 바와 같이 백혈병으로 재발했거나 재발성 지속성 FISH 또는 세포유전학에 의해 잔류 백혈병 또는 MDS의 분자적 증거를 입증하는 최소 1주 간격으로 분리된 최소 2개의 순차적인 테스트에 의해 입증된 최소 잔류 질병. 또한 이식 후 재발 위험이 >30%로 예상되는 백혈병 또는 골수이형성 증후군에 대한 치료로 동종 조혈 세포 이식을 받는 환자는 이전에 생성된 기증자 유래 WT1 펩티드 특이적 T 세포를 가질 자격이 있습니다. 환자가 최소한의 잔류 질병 또는 재발을 갖는 것으로 확인되는 이식 후 즉시 사용을 위한 이식 시점 또는 이식 시점. 여기에는 1차 유도 요법에 불응성이거나 AML 또는 ALL, 이차 만성 단계의 CML, 가속화된 질병 또는 폭발 위기 또는 RAEB 또는 RAEBT 단계에 대한 치료 후의 첫 번째 재발 이후의 모든 단계에 있는 AML 또는 ALL 환자가 포함됩니다. 유도 요법에 반응하지 않거나 재발하지 않은 MDS. 또한, 환자의 백혈병 또는 MDS 모세포는 재발 진단 시 얻은 진단 파라핀 포매 골수 생검의 면역조직병리학적 분석에 의해 검출 가능한 WT1 단백질을 발현하는 것으로 문서화되어야 하거나 일반적으로 WT1을 고주파로 발현하는 것으로 알려진 유형이어야 합니다. WT1의 발현은 Dupont 및 Soslow(36) 기술의 수정에 의해 평가되고 면역반응 강도(0-3+)에 대한 하위 점수의 제품인 독일 면역반응 점수(IRS)의 적응에 따라 등급이 매겨집니다. 면역 반응성 분포(0-4+). 이 연구에서 IRS 점수가 4-12인 백혈병 폭발은 양성으로 간주됩니다.
• 백혈병 또는 MDS의 병리학적으로 확인된 진단.
• 이미 동종 조혈 세포 이식을 받았고 백혈병 또는 MDS의 문서화된 재발이 있거나 1주 간격으로 최소 2회의 순차적 검사로 문서화된 재발성 지속성 최소 잔여 질환이 있는 환자, FISH에 의해 백혈병 또는 MDS의 분자적 증거가 입증됨 , 세포유전학 또는 형광성 면역세포측정법.
• 재발 위험이 30%를 초과하는 것으로 예상되는 백혈병 또는 골수이형성 증후군에 대한 치료로 동종 조혈 세포 이식을 받는 환자는 이식 전 또는 이식 시에 생성된 공여자 유래 WT1 펩티드 감작 T 세포를 가질 자격이 있습니다. 환자가 최소한의 잔여 질병 또는 재발을 가지고 있는 것으로 확인되는 시기에 이식 후 즉시 사용. 여기에는 다음과 같은 환자가 포함됩니다.
• 1차 유도 요법에 불응성인 ALL, AML 또는 MDS
• 1° 재발 이후의 모든 단계에서 ALL 또는 AML
• 화학요법 후 2° 이상의 만성기 CML
• 지속적인 가속 단계 또는 폭발 위기의 CML
• 유도 화학요법 후 반응하지 않았거나 재발한 고위험 MDS(RAEB 및 RAEB+)
• 환자의 백혈병 또는 MDS 모세포는 면역조직병리학적 분석으로 검출할 수 있는 WT1 단백질을 발현해야 합니다. 테스트에 적절한 샘플을 사용할 수 없는 경우, 는 높은 비율의 사례(>60 %). 백혈병 또는 이식 후 MDS의 문서화된 재발이 발생하는 환자의 경우, 가능할 때마다 면역조직학 또는 FACS에 의해 WT1을 발현하는 모세포의 비율에 대해 골수 흡인물을 평가해야 합니다.
• 환자의 조혈 세포 이식 공여자는 입양 전송에 사용되는 WT-1 특정 T 세포가 생성되는 총 약 250ml의 한 번의 사혈에서 얻은 2부피 백혈구 성분채집술 또는 전혈 기증에 동의해야 합니다.
• KPS 또는 Lansky 점수 > 40
• WT1 특이적 T 세포로 치료할 때 적절한 골수, 신장 및 간 기능:
• 절대 호중구 수(ANC) > 1000/mm3 이상, G-CSF 지원 유무.

환자가 질병의 혈액학적 재발이 있거나 환자가 화학 요법에서 아직 회복되지 않은 경우 이 요구 사항이 면제될 수 있습니다.

• 혈소판 > 또는 20,000/mm3. 환자가 질병의 혈액학적 재발이 있거나 환자가 화학 요법에서 아직 회복되지 않은 경우 이 요구 사항이 면제될 수 있습니다.
• 크레아티닌 < 2.0mg/dL
• ALT, AST <3.0 및 총 빌리루빈 모두 < 2.5 x 기관 ULN
• 이 프로토콜에는 연령 제한이 없습니다.
• CNS에서도 재발이 감지된 환자는 이 프로토콜로 치료할 수 있습니다. 그러나 척수강내 화학요법을 투여하는 경우 T 세포는 그 후 최소 24시간까지 투여해서는 안 됩니다.

제외 기준:

• 활동성(등급 2-4) 급성 이식편대숙주병(GVHD), 만성 GVHD 또는 현성 자가면역 질환(예: 고용량의 글루코코르티코스테로이드(>0.5 mg/kg/일 프레드니손 또는 이와 동등한 것)를 치료로 필요로 하는 용혈성 빈혈).
• 백혈병 재발과 관련되지 않은 다른 상태의 환자(예: veno-occlusive 질병 또는 제어되지 않는 박테리아, 바이러스 또는 침습성 진균 감염) 또한 생명을 위협하고 T 세포 주입의 효과 평가를 배제합니다.
• 임신한 환자.

기증자 유래 WT-1 특이적 T 세포 생성을 위한 혈액 림프구 기증에 대한 기증자 적격성.

WT1 펩타이드 감작 T 세포를 생성하는 데 사용되는 혈액 공여자에 대한 적격성 기준은 다음과 같습니다.

• WT-1 특정 T. 림프구의 기증자는 환자의 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)을 제공한 기증자와 동일합니다. 이러한 정상적인 공여자는 EBV 혈청학에 의해 EBV에 대한 사전 감작의 증거에 대해 평가됩니다. 공여자가 혈청양성이고 공여자 T 세포가 공여자의 WT-1 펩타이드가 포함된 EBV 형질전환 B 세포로 감작되면 WT-1 특이적 T 세포를 생성하는 혈청양성 공여자로부터 EBV 특이적 T 세포도 생성될 것입니다. 이동 후 성장 및 지속성은 WT 1 특이적 T-세포의 성장 및 지속성과 비교될 것이다.
• 기증자는 이미 환자의 조혈모세포 기증 적격성을 확인하기 위해 자신의 건강에 대한 광범위한 평가를 받았기 때문에 이 헌혈에 대한 재평가는 임상 병력, 신체 검사 및 혈액 검사로 제한되어 새로운 조건에 대비합니다. 기증자의 의사의 의견에 따라 기증자가 필요한 혈액을 기증하는 것을 배제합니다.
• 두 번째 헌혈에서 이식 기증자를 배제하는 새로운 건강 상태는 제한적이지만 다음을 포함합니다.
• HIV 감염의 새로운 발병
• 혈구에 의해 환자에게 전염될 수 있고 환자를 심각한 이환율 또는 사망 위험이 크게 증가시키는 기타 제어되지 않는 감염.
• Hgb가 10gm/dl 이하인 상당한 빈혈이 원래 이식 기증 시점 이후로 지속됩니다.
• 헌혈 위험을 증가시킬 수 있는 조혈모세포이식 기증 이후의 심근경색 또는 뇌졸중 병력. 원근 기증자에게는 이 연구의 목적과 요구 사항에 대한 정보가 제공됩니다. 동의하는 경우 기증자는 두 번의 혈액 샘플링을 제공해야 합니다.
• 헤파린 또는 ACD로 항응고 처리된 혈액 25ml의 초기 기증. 이 혈액은 EBV의 B95.8 실험실 균주로 형질전환된 B 세포주를 확립하는 데 사용됩니다. 이 EBV+ B 세포주/(EBVBLCL)는 항원 제시 세포로 사용됩니다. WT-1 펜타데카펩티드 풀로 로드될 때 EBVBLCL은 WT-1 및 EBV에 대해 동일한 기증자의 T 세포를 효율적으로 감작시킵니다.

항원 제시 세포로 사용하기에 적합한 EBV 형질전환 B 세포주의 확립 및 시험은 4-5주의 체외 배양을 필요로 하므로, 백혈병 재발 위험이 있는 환자의 경우 이 검체를 가능한 한 빨리 채취하는 것이 중요합니다. , 질병 재발은 이식 후 2-6개월에 가장 자주 발생하기 때문입니다. 따라서 이 혈액 샘플은 가능할 때마다 조혈 전구 세포 이식을 기증하기 전에 기증자로부터 얻어야 합니다.

• 표준 ACD 항응고제에서 수집된 단일 표준 2 혈액량 백혈구 성분채집술의 기부. 일부 기증자로부터 백혈구 성분채집술을 수집할 수 없는 경우 AICTF(MSKCC의 GMP 조건에서 임상 등급 세포 제품을 제조하는 입양 면역 세포 치료 시설)에서 제한된 수의 생성을 위해 전혈 단위를 허용합니다. T 세포. 이 혈액은 자가 수지상 세포 또는 자가 EBVBLCL에 로드된 WT-1 15-mer 풀로 감작화되고 시험관 내에서 전파되는 T 세포의 분리에 필요합니다. 또한, GVHD를 유도할 수 있는 동종반응성 T-세포의 성장을 자극할 위험 없이 T-세포 성장을 유지하는 데 필수적인 자가 지지 세포를 제공하는 것이 필요합니다.
• 이 백혈구 성분채집술 또는 혈액 단위의 기증은 관련이 없는 조혈모세포 이식 기증자로부터 최소 2주가 지난 후, 가능한 한 빨리 받게 됩니다.

기증자가 조혈모세포이식을 제공한 환자에게서 발생하는 재발성 백혈병 또는 지속성 잔류 질환의 치료에 잠재적인 사용을 위해 WT-1 특이 T 세포를 생성할 목적으로 이러한 혈액 기증에 대한 서면 동의를 제공하는 것 외에도, 각 기증자는 기증된 혈액 세포의 다음과 같은 잠재적인 적용 각각에 대해 알리고 별도의 동의를 제공하도록 요청받을 것입니다.

• EBV(Epstein-Barr virus) 및 CMV(cytomegalovirus)와 같은 바이러스에 특이적인 면역 T 세포를 생성하기 위해 분리된 세포의 일부를 사용하여 이식 수용자에게 치명적인 감염이나 림프종을 일으킬 수 있습니다. 그런 다음 이러한 T-세포는 공여자의 조혈 전구 세포 이식을 받는 환자에서 EBV 관련 질병(IRB 95-024)을 치료하고/하거나 CMV 감염(IRB 05-065)을 치료하기 위해 별도의 프로토콜에 따라 사용될 수 있습니다.

백혈구 성분채집술에서 기증된 백혈구는 WT-1, EBV 및 CMV에 대한 면역 T 세포를 성장시키기에 충분한 세포를 제공해야 하기 때문에 이 신청서에 동의하면 기증자에게 필요한 헌혈 횟수가 제한됩니다.

기증자로부터 생성된 EBV 또는 CMV에 특이적인 면역 T-세포의 기증은 원래 사용하려는 환자에게 사용되지 않거나 환자에게 필요하지 않습니다. 기증자가 공유하는 HLA 대립유전자를 발현하는 EBV 림프종 또는 사이토메갈로바이러스 감염이 있는 다른 환자의 치료에 잠재적으로 사용하기 위한 MSKCC의 입양 면역 세포 치료 시설.