同種造血前駆細胞移植後の残存または再発白血病に対する WT1 感作 T 細胞の用量漸増試験

包含基準:

• 一部の患者は、治療を受ける前に、WT1 悪性腫瘍の診断および/またはその他の検査を受けて、その疾患が WT1 特異的 T 細胞による治療に反応する可能性があるかどうかを判断する場合があります。 あるいは、WT1特異的T細胞に患者に対して反応する可能性のある細胞が含まれていないことを確認するための研究試験に、血液サンプルが必要になる場合があります。 これらの患者は、別の治療前同意書に署名します。 患者が WT1 CTL の注入を受ける資格があり、その恩恵を受ける可能性があると判断された場合、患者は MSKCC IRB # 07-055 の標準治療同意書に署名し、登録され、治験で治療されます。基準が満たされています。
• この試験に適格な患者には、白血病または骨髄異形成症候群（MDS）の病理学的診断が確認された患者が含まれます。同種造血細胞移植後、末梢血塗抹標本または骨髄吸引液で形態学的に示されるように白血病が再発したか、再発性持続性があります。 FISHまたは細胞遺伝学による残余白血病またはMDSの分子的証拠を示す、少なくとも1週間間隔をあけた少なくとも2回の連続検査によって示される、最小限の残存疾患。 さらに、移植後の再発リスクが30%を超えると予想される白血病または骨髄異形成症候群の治療として同種造血細胞移植を受ける予定の患者は、ドナー由来のWT1ペプチド特異的T細胞を事前に生成する資格があります。患者が最小限の残存疾患または再発を有することが判明した時点で、移植後すぐに使用するための移植時または移植時。 これには、一次寛解導入療法に難治性であるか、AML または ALL の最初の再発より後のいずれかの段階にある AML または ALL 患者、二次慢性期の CML、進行した疾患、または急性転化または RAEBT 段階の治療後の患者が含まれます。寛解導入療法に反応しなかった、または再発しなかったMDS。 さらに、患者の白血病芽球または MDS 芽球は、再発の診断時に得られた診断用パラフィン包埋骨髄生検の免疫組織病理学的分析によって検出可能な WT1 タンパク質を発現するか、または一般的に WT1 を高頻度で発現することが知られているタイプのものであることを記録する必要があります。 WT1 の発現は、Dupont および Soslow (36) の技術の修正によって評価され、免疫反応性の強度 (0-3+) のサブスコアの積であるドイツ免疫反応性スコア (IRS) の適応に従って等級付けされます。免疫反応性の分布 (0-4+)。 この研究では、IRS スコアが 4 ～ 12 の白血病芽球が陽性と見なされます。
• -白血病またはMDSの病理学的に確認された診断。
• -すでに同種造血細胞移植を受けており、白血病またはMDSの再発が記録されているか、1週間間隔で少なくとも2回の連続した検査で記録されている再発性持続性微小残存病変があり、FISHによる白血病またはMDSの分子的証拠を示している患者、細胞遺伝学または蛍光免疫細胞測定法。
• 30％を超える再発リスクが予想される白血病または骨髄異形成症候群の治療として同種造血細胞移植を受ける予定の患者は、移植前または移植時にドナー由来のWT1ペプチド感作T細胞を生成する資格があります。患者の残存病変または再発が最小限であることが判明した時点で、移植後すぐに使用できます。 これには、以下の患者が含まれます。
• -一次導入療法に抵抗性のALL、AMLまたはMDS
• 1°再発より後の任意の段階のALLまたはAML
• -化学療法後の2°以上の慢性期のCML
• 持続性加速期または急性転化のCML
• 寛解導入化学療法後に反応しなかった、または再発した高リスクMDS（RAEBおよびRAEB+）
• 患者の白血病または MDS 芽球は、免疫組織病理学的分析によって検出可能な WT1 タンパク質を発現している必要があります。十分なサンプルがテストに利用できない場合、白血病 (ALL、M5 以外の AML) または MDS (2° MDS、RAEB、RAEBT) の形態を持っている必要があります。 %)。 移植後に白血病または MDS の再発が記録されている患者については、可能な限り免疫組織学または FACS によって WT1 を発現する芽球の割合について骨髄吸引液を評価する必要があります。
• 患者の造血細胞移植ドナーは、養子移入に使用される WT-1 特異的 T 細胞が生成される合計約 250 ml の 1 回の瀉血で得られた 2 容量の白血球アフェレーシスまたは全血寄付に同意する必要があります。
• KPS または Lansky スコア > または 40 に等しい
• -WT1特異的T細胞による治療時の適切な骨髄、腎および肝機能：
• -G-CSFサポートの有無にかかわらず、絶対好中球数（ANC）が1000 / mm3以上。

患者が血液学的に疾患を再発した場合、または患者がまだ化学療法から数を回復していない場合、この要件は免除される場合があります。

• 血小板が 20,000/mm3 以上。 患者に血液学的疾患の再発がある場合、または患者がまだ化学療法から数を回復していない場合、この要件は免除される場合があります。
• クレアチニン < 2.0mg/dL
• ALT、AST <3.0、および総ビリルビンがすべて < 2.5 x 制度上の ULN
• このプロトコルに年齢制限はありません。
• 中枢神経系でも再発が検出された患者は、このプロトコルで治療される場合があります。 ただし、髄腔内化学療法が行われている場合は、少なくとも 24 時間後まで T 細胞を投与しないでください。

除外基準:

• -活動性（グレード2〜4）の急性移植片対宿主病（GVHD）、慢性GVHD、または明白な自己免疫疾患（例： 溶血性貧血）治療として高用量のグルココルチコステロイド（> 0.5 mg / kg /日プレドニゾンまたはその同等物）を必要とします。
• 白血病の再発に関連しない他の状態の患者（例： 静脈閉塞性疾患または制御されていない細菌、ウイルス、または侵襲性真菌感染症) これらは生命を脅かし、T 細胞注入の効果の評価を妨げます。
• 妊娠中の患者。

ドナー由来のWT-1特異的T細胞の生成のための血液リンパ球の寄付に対するドナーの適格性。

WT1 ペプチド感作 T 細胞を生成するために使用される血液のドナーの適格基準は次のとおりです。

• WT-1 特異的 T リンパ球のドナーは、患者の造血幹細胞移植 (HSCT) を提供したドナーと同じになります。 これらの正常なドナーは、EBV血清学によってEBVに対する以前の感作の証拠について評価されます。 ドナーが血清陽性であり、ドナーの T 細胞がドナーの WT-1 ペプチド負荷 EBV 形質転換 B 細胞で感作されている場合、WT-1 特異的 T 細胞を生成する血清陽性ドナーからも EBV 特異的 T 細胞が生成されます。移植後の増殖および持続性は、WT1特異的T細胞のものと比較される。
• ドナーは、患者の HSCT を提供するための適格性を確認するために、すでに彼/彼女の健康状態の広範な評価を受けているため、この献血の再評価は、病歴、身体検査、および血液検査に限定され、新しい状態を保証します。ドナーの医師の意見では、ドナーが必要な血液を寄付することを妨げています。
• 移植ドナーを 2 回目の献血から除外する新しい健康状態は限られていますが、次のようなものがあります。
• HIV感染の新たな発症
• 血液細胞によって患者に伝染する可能性があり、重度の罹患率または死亡のリスクが大幅に増加する可能性があるその他の制御されていない感染症。
• -Hgbが10 gm / dl以下の重度の貧血で、最初の移植提供時から持続しています。
• -HSCT提供時からの心筋梗塞または脳卒中の病歴。献血のリスクが高まる可能性があります。 見込みのあるドナーには、この研究の目的とその要件が通知されます。 彼/彼女が同意した場合、ドナーは 2 つの採血を提供するように要求されます。
• ヘパリンまたは ACD で抗凝固処理された 25ml の血液の初回献血。 この血液は、EBV の B95.8 実験室株で形質転換された B 細胞株を輸血するために使用されます。 この EBV+ B 細胞株 / (EBVBLCL) を抗原提示細胞として使用します。 WT-1 ペンタデカペプチドのプールをロードすると、EBVBLCL は同じドナーからの T 細胞を WT-1 および EBV に対して効率的に感作します。

抗原提示細胞としての使用に適した EBV 形質転換 B 細胞株の確立と試験には 4 ～ 5 週間の in vitro 培養が必要であるため、白血病再発のリスクがある患者のために、このサンプルをできるだけ早く取得することが重要です。 、病気の再発は、移植後 2 ～ 6 か月で最も頻繁に発生するためです。 したがって、この血液サンプルは、可能な限り、造血前駆細胞移植の提供前に提供者から入手する必要があります。

• 標準ACD抗凝固剤で収集された単一の標準2血液量白血球除去の寄付。 一部のドナーから白血球アフェレーシスを採取することが不可能な場合、AICTF (MSKCC の GMP 条件下で臨床グレードの細胞製品を製造する養子免疫細胞療法施設) は、限られた数の白血球アフェレーシスを生成するために、1 単位の全血を受け入れます。 T細胞。 この血液は、自家樹状細胞または自家 EBVBLCL にロードされた WT-1 15-mer のプールで感作され、in vitro で増殖される T 細胞の分離に必要です。 さらに、GVHD を誘導できるアロ反応性 T 細胞の成長を刺激するリスクなしに、T 細胞の成長を維持するために不可欠な自己フィーダー細胞を提供する必要があります。
• 白血球アフェレーシスまたは血液ユニットのこの寄付は、血縁関係のない HSCT ドナーから、HSCT の寄付から少なくとも 2 週間後に取得されますが、その後はできるだけ早く行われます。

ドナーが HSCT を提供した患者に発生する再発性白血病または持続性残存疾患の治療に使用する可能性のある WT-1 特異的 T 細胞を生成する目的で、これらの献血に書面による同意を提供することに加えて、各ドナーは、提供された血液細胞の次の潜在的なアプリケーションのそれぞれについて通知され、個別の同意を提供するよう求められます。

• エプスタイン-バーウイルス (EBV) やサイトメガロウイルス (CMV) などのウイルスに特異的な免疫 T 細胞を生成するために単離された細胞の一部を使用すると、移植レシピエントに致命的な感染症やリンパ腫を引き起こす可能性があります。 このような T 細胞は、ドナーの造血前駆細胞移植を受けた患者の EBV 関連疾患 (IRB 95-024) の治療および / または CMV 感染 (IRB 05-065) の治療に、別のプロトコルの下で使用できます。

白血球アフェレーシスで提供された白血球は、WT-1、EBV、および CMV に対する免疫 T 細胞を増殖させるのに十分な細胞を提供する必要があるため、この申請に同意することで、任意のドナーに必要な献血の数が制限されます。

ドナーから生成されたEBVまたはCMVに特異的な免疫T細胞の寄贈であって、当初意図されていた患者に使用されていない、または必要とされていない免疫細胞のバンクへの寄贈。 MSKCC の養子免疫細胞療法施設。ドナーが共有する HLA 対立遺伝子を発現する EBV リンパ腫またはサイトメガロウイルス感染症の他の患者の治療に使用される可能性があります。