LPS 후 GTS-21의 항염증 효과
인간 내 독소 혈증 동안 염증 및 말단 기관 기능 장애에 대한 Alpha-7 Nicotinic AChR Agonist GTS-21의 효과
이론적 근거: 미주 신경은 시험관 내 및 동물 실험에서 항염증 효과를 나타냅니다. 이 '미주신경 항염증 경로'는 GTS-21에 의해 선택적으로 자극될 수 있는 니코틴성 α7nACh 수용체에 의해 매개됩니다. 미주 신경 자극 또는 α7nAChR 작용제를 통한 콜린성 항염증 경로의 활성화는 내독소혈증, 패혈증 및 실험적 관절염의 동물 모델에서 결과를 향상시킵니다. 지금까지 사람의 생체 내에서 GTS-21의 경구 투여에 따른 항염증 효과는 조사되지 않았다.
목적: 1차 목표: 인간 내독소혈증 모델에서 염증 반응에 대한 GTS-21의 경구 투여의 항염증 효과 및 후속 염증 유발 무증상 장기 기능장애를 조사하기 위함. 2차 목적: 심박변이도 분석에 의해 측정된 미주 신경 활동에 대한 인간 지원자에서 GTS-21의 부재 또는 존재 하에 LPS 투여의 효과를 측정하기 위함.
연구 설계: 실험적 내독소혈증 동안 건강한 인간 지원자에 대한 이중 맹검 위약 대조 무작위 교차 개입 연구.
연구 모집단: 18-35세의 비흡연 건강한 남성 지원자 개입: 피험자는 2-4주 간격으로 2개의 개별 순차적 세션에서 교차 디자인으로 테스트됩니다. 총 12명의 피험자가 1:1 비율로 2개의 투여 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다: GTS-21 후 위약 n=6, 위약 후 GTS-21 n=6. 피험자는 LPS 주사 3일 전에 150mg GTS-21 또는 위약을 경구 투여하고 LPS 투여 당일 아침(07:00 AM)에 150mg GTS-21 또는 위약을 경구 투여합니다. 피험자는 오전 8시에 150mg GTS-21 또는 위약을 경구 투여하고 LPS 투여 1시간 전에 또 다른 경구 투여량으로 150mg GTS-21 또는 위약을 투여받습니다(t=0). LPS 주입 전, 1.5L 2.5% 포도당/0.45% 주입으로 예비수화를 실시합니다. 1시간 안에 식염수. GTS-21 또는 위약의 마지막 투여 1시간 후, 대장균 O:113 유래 LPS를 주사합니다(2 ng/kg iv in 1 min). 모든 그룹의 환자에 대해 14일 휴약 기간이 있을 것입니다. 마지막 피험자 그룹은 시간 제어를 얻기 위해 2-4주 간격으로 두 개의 다른 순간에 동일한 용량의 LPS와 위약을 받게 됩니다.
주요 연구 매개변수/종료점: 주요 연구 종점은 GTS-21의 부재 및 존재 하에 LPS 후 순환 사이토카인의 농도입니다.
참여, 혜택 및 그룹 관계와 관련된 부담 및 위험의 특성 및 범위: 의료 인터뷰 및 신체 검사는 이 연구의 일부입니다. 약 350ml의 혈액을 채취하고 소변을 채취합니다. LPS는 약 4시간 동안 독감 유사 증상을 유발하기 때문에 이 연구에 참여하는 것과 관련하여 약간의 불편함이 있을 것입니다. GTS-21은 150mg을 1일 3회(450mg/일) 투여했을 때 내약성이 좋은 것으로 나타났다.
연구 개요
상태
상세 설명
서론 및 근거: 선천적 면역 반응은 병원체 침입에 대한 첫 번째 방어선입니다(1). 이 엄격하게 조절되는 시스템은 다양한 케모카인, 사이토카인, 세포 관련 수용체 및 감염에 대한 초기 반응을 조율하는 기타 매개체로 구성됩니다. 지난 몇 년 동안의 실험적 증거는 원심성 미주 신경의 활성화가 선천적 면역 반응((2,3,4)에서 검토된 콜린성 항염증 경로)에 억제 효과가 있음을 입증했습니다. 미주신경의 항염증 효과는 대식세포 및 기타 사이토카인 생성 세포에서 발현되는 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7nAChR)에 의해 매개됩니다(9). 미주 신경 자극 또는 α7nAChR 작용제로 콜린성 항염증 경로의 활성화는 내독소혈증, 패혈증 및 실험적 관절염의 동물 모델에서 결과를 향상시킵니다. 이 콜린성 항염증 경로는 구심성 미주 신경을 통해 신호를 보내는 말초 조직의 염증 매개체에 의해 활성화되는 반사 메커니즘의 원심성 팔입니다. 따라서 미주 신경은 염증 신호를 중추 신경계에 전달할 수 있고 반대 원심 반응을 활성화하여 과도한 염증을 억제할 수 있습니다.
GTS-21(E-3-(2,4)-dimethoxybenzylidene anabaseine)은 몇 가지 염증 관련 모델에서 연구된 알츠하이머병 치료를 위해 개발된 매우 특이적인 α7nAchR 작용제입니다. 뮤린 췌장염 모델에서 동물을 GTS-21로 전처리하면 췌장염 중증도가 감소하고 IL-6 수치 감소 및 췌장 호중구 축적 감소와 관련이 있습니다(11). GTS-21로 마우스를 전처리하면 LPS 주입 후 전신 TNF 농도가 감소하고 생존율이 증가합니다(12,13). 마찬가지로, GTS-21은 염증 매개체 High Mobility Group Box 1(HMGB1)의 혈중 수치를 억제하고 맹장 결찰 및 천자 후 생쥐의 생존율을 향상시켰습니다(13). 최근에, 우리는 고도로 선택적인 작용제 GTS-21에 의한 α7nAChR의 자극이 인간 전혈에서 다양한 Toll-유사 수용체(TLR)의 자극에 의해 유도된 전염증성 사이토카인 방출의 용량 의존적 극적인 억제를 초래한다는 것을 보여주었습니다(Kox 외, 제출). GTS-21의 이러한 억제 효과는 사용된 TLR-효현제에 대해 특이적이지 않았으며 GTS-21은 등몰 농도에서 니코틴보다 더 강한 전염증성 사이토카인 생성을 억제했습니다. 또한, 항염증성 사이토카인 IL-10의 생성은 억제되지 않았지만 상당히 자극되었습니다. 따라서 GTS-21에 의한 α7nAChR의 자극은 프로/항염증 균형의 상당한 항염증 변화를 초래합니다. 지금까지 인간 생체 내에서 GTS-21의 항염증 효과에 대한 데이터는 없습니다.
인간 내독소혈증 모델은 생체 내 인간의 염증을 연구하는 데 널리 사용됩니다. 전신 염증은 건강한 지원자에게 대장균 리포다당류(LPS)를 저용량으로 주입하여 독감 유사 증상, C 반응성 단백질 생성 증가, 프로 및 항염증성 사이토카인 농도 증가를 유발하여 유발됩니다. "인간 내독소혈증 모델"은 생체 내 인간의 이러한 전염증성 반응에서 핵심적인 역할을 해명할 수 있도록 하며 표준화된 환경에서 잠재적인 신규 치료 전략을 조사하는 유용한 도구 역할을 합니다.
GTS-21은 알츠하이머병 치료제로 개발됐다. 지금까지 87명의 건강한 남성 지원자가 GTS-21 경구 투여의 안전성, 내약성, 약동학 및 인지 기능에 미치는 영향을 평가하는 4개의 임상 1상 연구에 등록했으며, 이 중 77명은 GTS-21을 투여받았고 10명은 위약을 투여 받았습니다. GTS-21은 건강한 남성 피험자에서 150mg 1일 3회(450mg/일) 용량까지 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌습니다. 가장 흔한 이상반응은 두통으로 GTS-21군은 27%, 위약군은 21%였다. 심각한 부작용이나 이러한 연구 중에 보고된 심각한 부작용은 없었습니다. GTS-21 그룹의 한 환자에게서 간 기능 장애의 징후 없이 간 효소의 일시적 경미한 상승이 감지되었습니다.
1차 목표: 본 연구의 1차 목표는 인간 내독소혈증 모델에서 GTS-21의 경구 투여가 염증 반응 및 후속 무증상 기관 기능 장애에 대한 추정 항염증 효과를 조사하는 것입니다. 2차 목표는 미주 신경 활동에 대한 인간 지원자에서 GTS-21의 부재 및 존재 시 LPS 투여의 효과를 측정하는 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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GLD
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Nijmegen, GLD, 네덜란드, 6525 GA
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 연령 ≥ 18 및 ≤ 35세
- 남성
- 건강한
제외 기준:
- 모든 약물 사용
- 흡연
- 심혈관 질환의 병력, 징후 또는 증상
- (가족) 뇌혈관 질환의 병력
- 이전 미주 허탈
- 고혈압(RR 수축기 > 160 또는 RR 확장기 > 90으로 정의됨)
- 저혈압(RR 수축기 < 100 또는 RR 이완기 < 50으로 정의됨)
- 신장 손상(혈장 크레아티닌 >120 μmol/l로 정의됨)
- 간 효소 이상 또는 양성 간염 혈청학
- 양성 HIV 테스트
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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ACTIVE_COMPARATOR: GTS-21
대상자는 무작위로 GTS-21(LPS 주입 3일 전 150mg tid 및 실험 당일 아침(07:00 AM)에 150mg GTS-21 경구 투여)로 경구 전처리하도록 배정됩니다.
피험자는 오전 8시에 150mg GTS-21 또는 위약을 경구 투여하고 LPS 투여 1시간 전에 또 다른 경구 투여량으로 150mg GTS-21 또는 위약을 투여받습니다(t=0).
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피험자는 LPS(150mg tid) 주사 3일 전에 GTS-21 또는 위약을 받고 LPS 주사 아침(07:00 AM)에 GTS-21 150mg 또는 위약을 단일 경구 투여합니다.
피험자는 오전 8시에 150mg GTS-21 또는 위약을 경구 투여하고 LPS 투여 1시간 전에 또 다른 경구 투여량으로 150mg GTS-21 또는 위약을 투여받습니다(t=0).
다른 이름들:
대상자는 무작위로 GTS-21(LPS 주입 3일 전 150mg tid 및 실험 당일 아침(07:00 AM)에 150mg GTS-21 경구 투여)로 경구 전처리하도록 배정됩니다.
피험자는 오전 8시에 150mg GTS-21 또는 위약을 경구 투여하고 LPS 투여 1시간 전에 또 다른 경구 투여량으로 150mg GTS-21 또는 위약을 투여받습니다(t=0).
연구 약물의 마지막 투여량을 섭취한 후 1시간 후에 대장균 O:113(2 ng/kg iv)에서 제조된 정제된 LPS를 정맥 주사합니다.
다른 이름들:
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플라시보_COMPARATOR: 위약
피험자는 LPS 주사 3일 전에 위약(150mg tid)을 받고 LPS 주사 아침(07:00 AM)에 위약 150mg을 단일 경구 투여합니다.
피험자는 LPS 투여 1시간 전(t=0) 오전 08:00에 150mg 위약의 경구 투여량과 150mg 위약의 또 다른 경구 투여량을 받게 됩니다.
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대상자는 무작위로 GTS-21(LPS 주입 3일 전 150mg tid 및 실험 당일 아침(07:00 AM)에 150mg GTS-21 경구 투여)로 경구 전처리하도록 배정됩니다.
피험자는 오전 8시에 150mg GTS-21 또는 위약을 경구 투여하고 LPS 투여 1시간 전에 또 다른 경구 투여량으로 150mg GTS-21 또는 위약을 투여받습니다(t=0).
연구 약물의 마지막 투여량을 섭취한 후 1시간 후에 대장균 O:113(2 ng/kg iv)에서 제조된 정제된 LPS를 정맥 주사합니다.
다른 이름들:
피험자는 LPS 주사 3일 전에 위약(150mg tid)을 받고 LPS 주사 아침(07:00 AM)에 위약 150mg을 단일 경구 투여합니다.
피험자는 LPS 투여 1시간 전(t=0) 오전 08:00에 150mg 위약의 경구 투여량과 150mg 위약의 또 다른 경구 투여량을 받게 됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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인간 내독소혈증 모델에서 GTS-21의 경구 투여가 염증 반응 및 후속 무증상 기관 기능장애에 대한 추정 항염증 효과를 조사합니다.
기간: LPS 후 24시간
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LPS 후 24시간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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미주 신경 활동에 대한 인간 지원자에서 GTS-21의 부재 및 존재 하에 LPS 투여의 효과를 측정하기 위함.
기간: LPS 후 24시간
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LPS 후 24시간
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염증 촉진 및 항염증성 사이토카인의 농도.
기간: LPS 후 24시간
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LPS 후 24시간
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순환 단핵구에서의 AChR 및 TLR 발현
기간: LPS 이후 24개
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LPS 이후 24개
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HMGB-1의 농도
기간: LPS 후 24시간
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LPS 후 24시간
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백혈구 수, C 반응성 단백질 농도
기간: LPS 후 24시간
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LPS 후 24시간
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혈역학적 변수, 임상증상의 중증도
기간: LPS 후 24시간
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LPS 후 24시간
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내피 손상 마커(접착 분자)
기간: LPS 후 24시간
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LPS 후 24시간
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근위(GSTA1-1) 및 원위(GSTP1-1) 신세뇨관 손상 마커의 소변 배설
기간: LPS 후 24시간
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LPS 후 24시간
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심박변이도 분석으로 측정한 미주신경 활동
기간: LPS 후 24시간
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LPS 후 24시간
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체온
기간: LPS 후 24시간
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LPS 후 24시간
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측정을 위해 추가 혈액 샘플을 채취합니다: TLR-발현, 유전학; 마이크로 어레이 분석 및 세포 간 신호 전달 경로 결정.
기간: LPS 후 24시간
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LPS 후 24시간
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NL 20388.091.07
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GTS-21, [3-(2,4-dimethoxybenzylidene)-anabaseine dihydrochloride]에 대한 임상 시험
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