Antiinflammatoriske effekter av GTS-21 etter LPS

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE: Den medfødte immunresponsen er den første forsvarslinjen mot invaderende patogener(1). Dette tett regulerte systemet består av et bredt utvalg av kjemokiner, cytokiner, celleassosierte reseptorer og andre mediatorer som orkestrerer den første responsen på infeksjon. Eksperimentelle bevis de siste årene har vist at aktivering av den efferente vagusnerven har en hemmende effekt på den medfødte immunresponsen (den kolinerge anti-inflammatoriske veien, gjennomgått i (2,3,4)). Den antiinflammatoriske effekten av vagusnerven formidles av α7-nikotinacetylkolinreseptoren (α7nAChR) uttrykt på makrofager og andre cytokinproduserende celler (9). Aktivering av den kolinerge antiinflammatoriske veien med vagusnervestimulering eller α7nAChR-agonister forbedrer resultatet i dyremodeller av endotoksemi, sepsis og eksperimentell artritt. Denne kolinerge antiinflammatoriske banen er den efferente armen til en refleksmekanisme som aktiveres av inflammatoriske mediatorer i perifert vev som signaliserer gjennom den afferente vagusnerven. Dermed kan vagusnerven videresende betennelsessignaler til sentralnervesystemet og aktivere en motsatt efferent respons for å hemme overdreven betennelse.

GTS-21 (E-3-(2,4)-dimethoxybenzylidene anabaseine) er en svært spesifikk α7nAchR-agonist, som er utviklet for behandling av Alzheimers sykdom som har blitt studert i noen få betennelsesrelaterte modeller. I en murin pankreatittmodell reduserte forbehandling av dyrene med GTS-21 alvorlighetsgraden av pankreatitt og var assosiert med reduserte IL-6-nivåer og redusert pankreas-nøytrofilakkumulering (11). Forbehandling av mus med GTS-21 svekket systemiske TNF-konsentrasjoner etter injeksjon med LPS og øker overlevelsen (12,13). Tilsvarende hemmet GTS-21 blodnivåer av den inflammatoriske mediatoren High Mobility Group Box 1 (HMGB1) og forbedret overlevelse av mus etter cecal ligering og punktering.(13). Nylig har vi vist at stimulering av α7nAChR av den svært selektive agonisten GTS-21 fører til en dramatisk doseavhengig hemming av pro-inflammatorisk cytokinfrigjøring indusert ved stimulering av ulike Toll-lignende reseptorer (TLR) i humant fullblod (Kox) et al, sendt inn). Denne hemmende effekten av GTS-21 var ikke spesifikk for TLR-agonisten som ble brukt, og GTS-21 hemmet pro-inflammatorisk cytokinproduksjon sterkere enn nikotin ved ekvimolare konsentrasjoner. Dessuten ble ikke produksjonen av det antiinflammatoriske cytokinet IL-10 hemmet, men til og med betydelig stimulert. Derfor resulterer stimulering av α7nAChR av GTS-21 i en dyp antiinflammatorisk forskyvning av den pro-/antiinflammatoriske balansen. Så langt er ingen data tilgjengelig om de antiinflammatoriske effektene av GTS-21 hos mennesker in vivo.

Den menneskelige endotoksemimodellen er mye brukt for å studere betennelse hos mennesker in vivo. Systemisk betennelse induseres av lavdose infusjon av Escherichia coli lipopolysakkarid (LPS) hos friske frivillige, noe som resulterer i influensalignende symptomer, økt produksjon av C-reaktivt protein og økte konsentrasjoner av pro- og antiinflammatoriske cytokiner. "Human endotoksemi-modellen" tillater belysning av nøkkelspillere i denne proinflammatoriske responsen hos mennesker in vivo, og den fungerer som et nyttig verktøy for å undersøke potensielle nye terapeutiske strategier i en standardisert setting.

GTS-21 ble utviklet som et nytt middel i behandlingen av Alzheimers sykdom. Til dags dato var 87 friske mannlige frivillige registrert i fire fase I-studier som vurderte sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og effekter på kognitiv funksjon av oral administrering av GTS-21, hvorav 77 personer fikk GTS-21 og 10 personer fikk placebo. GTS-21 ble funnet å være godt tolerert opp til en dose på 150 mg tre ganger daglig (450 mg/dag) hos friske mannlige forsøkspersoner. Den vanligste bivirkningen var hodepine, som forekom hos 27 % av pasientene i GTS-21-gruppen sammenlignet med 21 % av pasientene i placebogruppen. Det var ingen alvorlige bivirkninger eller alvorlige bivirkninger rapportert under disse studiene. Hos en pasient i GTS-21-gruppen ble det oppdaget forbigående mild økning av leverenzymer, uten tegn til leverdysfunksjon.

PRIMÆRE MÅL: Hovedmålet med denne studien er å undersøke de antatte antiinflammatoriske effektene av oral administrering av GTS-21 på den inflammatoriske responsen og påfølgende subklinisk organdysfunksjon i den humane endotoksemimodellen. Sekundært mål er å måle effekten av LPS-administrasjon i fravær og nærvær av GTS-21 hos frivillige på vagusnerveaktivitet.