Entzündungshemmende Wirkung von GTS-21 nach LPS

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG: Die angeborene Immunantwort ist die erste Verteidigungslinie gegen eindringende Krankheitserreger(1). Dieses streng regulierte System besteht aus einer Vielzahl von Chemokinen, Zytokinen, zellassoziierten Rezeptoren und anderen Mediatoren, die die anfängliche Reaktion auf eine Infektion steuern. Experimentelle Beweise in den letzten Jahren haben gezeigt, dass die Aktivierung des efferenten Vagusnervs eine hemmende Wirkung auf die angeborene Immunantwort hat (der cholinerge entzündungshemmende Weg, besprochen in (2,3,4)). Die entzündungshemmende Wirkung des Vagusnervs wird durch den nikotinischen Acetylcholinrezeptor α7 (α7nAChR) vermittelt, der auf Makrophagen und anderen zytokinproduzierenden Zellen exprimiert wird (9). Die Aktivierung des cholinergen entzündungshemmenden Weges mit Vagusnervstimulation oder α7nAChR-Agonisten verbessert das Ergebnis in Tiermodellen von Endotoxämie, Sepsis und experimenteller Arthritis. Dieser cholinerge entzündungshemmende Weg ist der efferente Arm eines Reflexmechanismus, der durch Entzündungsmediatoren in peripheren Geweben aktiviert wird, die durch den afferenten Vagusnerv signalisieren. Somit kann der Vagusnerv Entzündungssignale an das zentrale Nervensystem weiterleiten und eine entgegengesetzte efferente Reaktion aktivieren, um eine übermäßige Entzündung zu hemmen.

GTS-21 (E-3-(2,4)-Dimethoxybenzylidenanabasein) ist ein hochspezifischer α7nAchR-Agonist, der für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit entwickelt wurde, die in einigen entzündungsbedingten Modellen untersucht wurde. In einem murinen Pankreatitis-Modell verringerte die Vorbehandlung der Tiere mit GTS-21 die Schwere der Pankreatitis und war mit verringerten IL-6-Spiegeln und einer verringerten Akkumulation von Neutrophilen im Pankreas assoziiert (11). Die Vorbehandlung von Mäusen mit GTS-21 schwächte die systemischen TNF-Konzentrationen nach Injektion mit LPS ab und erhöht die Überlebensrate (12, 13). In ähnlicher Weise hemmte GTS-21 die Blutspiegel des Entzündungsmediators High Mobility Group Box 1 (HMGB1) und verbesserte das Überleben von Mäusen nach Blinddarmunterbindung und -punktion (13). Kürzlich haben wir gezeigt, dass die Stimulation des α7nAChR durch den hochselektiven Agonisten GTS-21 zu einer dramatischen dosisabhängigen Hemmung der entzündungsfördernden Zytokinfreisetzung führt, die durch die Stimulation verschiedener Toll-like-Rezeptoren (TLR) in menschlichem Vollblut induziert wird (Kox et al. eingereicht). Diese hemmende Wirkung von GTS-21 war nicht spezifisch für den verwendeten TLR-Agonisten und GTS-21 hemmte die entzündungsfördernde Zytokinproduktion stärker als Nikotin bei äquimolaren Konzentrationen. Zudem wurde die Produktion des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 nicht gehemmt, sondern sogar deutlich angeregt. Daher führt die Stimulation des α7nAChR durch GTS-21 zu einer tiefgreifenden entzündungshemmenden Verschiebung des pro-/anti-inflammatorischen Gleichgewichts. Bisher liegen keine Daten zur entzündungshemmenden Wirkung von GTS-21 beim Menschen in vivo vor.

Das menschliche Endotoxämie-Modell wird häufig verwendet, um Entzündungen beim Menschen in vivo zu untersuchen. Eine systemische Entzündung wird durch eine niedrig dosierte Infusion von Escherichia coli-Lipopolysaccharid (LPS) bei gesunden Freiwilligen induziert, was zu grippeähnlichen Symptomen, einer erhöhten Produktion von C-reaktivem Protein und erhöhten Konzentrationen von pro- und entzündungshemmenden Zytokinen führt. Das „menschliche Endotoxämie-Modell“ ermöglicht die Aufklärung der Hauptakteure dieser proinflammatorischen Reaktion beim Menschen in vivo und dient als nützliches Werkzeug, um potenzielle neue therapeutische Strategien in einem standardisierten Umfeld zu untersuchen.

GTS-21 wurde als neuartiger Wirkstoff zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit entwickelt. Bis heute wurden 87 gesunde männliche Probanden in vier Phase-I-Studien aufgenommen, die die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Auswirkungen auf die kognitive Funktion der oralen Verabreichung von GTS-21 bewerteten, von denen 77 Probanden GTS-21 und 10 Probanden ein Placebo erhielten. Es wurde festgestellt, dass GTS-21 von gesunden männlichen Probanden bis zu einer Dosis von 150 mg dreimal täglich (450 mg/Tag) gut vertragen wurde. Die häufigste Nebenwirkung waren Kopfschmerzen, die bei 27 % der Patienten in der GTS-21-Gruppe im Vergleich zu 21 % der Patienten in der Placebogruppe auftraten. Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die während dieser Studien berichtet wurden. Bei einem Patienten in der GTS-21-Gruppe wurde eine vorübergehende leichte Erhöhung der Leberenzyme ohne Anzeichen einer Leberfunktionsstörung festgestellt.

PRIMÄRES ZIEL: Primäres Ziel der vorliegenden Studie ist es, die mutmaßlichen entzündungshemmenden Wirkungen der oralen Verabreichung von GTS-21 auf die Entzündungsreaktion und die nachfolgende subklinische Organdysfunktion im menschlichen Endotoxämie-Modell zu untersuchen. Sekundäres Ziel ist es, die Wirkung der LPS-Verabreichung in Abwesenheit und Anwesenheit von GTS-21 bei menschlichen Freiwilligen auf die Aktivität des Vagusnervs zu messen.