Efeitos anti-inflamatórios de GTS-21 após LPS

INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO: A resposta imune inata é a primeira linha de defesa contra patógenos invasores(1). Este sistema rigidamente regulado consiste em uma ampla variedade de quimiocinas, citocinas, receptores associados a células e outros mediadores que orquestram a resposta inicial à infecção. Evidências experimentais nos últimos anos demonstraram que a ativação do nervo vago eferente tem um efeito inibitório na resposta imune inata (a via anti-inflamatória colinérgica, revisada em (2,3,4)). O efeito antiinflamatório do nervo vago é mediado pelo receptor nicotínico de acetilcolina α7 (α7nAChR) expresso em macrófagos e outras células produtoras de citocinas (9). A ativação da via anti-inflamatória colinérgica com estimulação do nervo vago ou agonistas α7nAChR melhora o resultado em modelos animais de endotoxemia, sepse e artrite experimental. Essa via anti-inflamatória colinérgica é o braço eferente de um mecanismo reflexo que é ativado por mediadores inflamatórios em tecidos periféricos sinalizando por meio do nervo vago aferente. Assim, o nervo vago pode retransmitir sinais de inflamação para o sistema nervoso central e ativar uma resposta eferente oposta para inibir a inflamação excessiva.

GTS-21 (E-3-(2,4)-dimetoxibenzilideno anabaseína) é um agonista α7nAchR altamente específico, que foi desenvolvido para o tratamento da doença de Alzheimer que foi estudada em alguns modelos relacionados à inflamação. Em um modelo de pancreatite murina, o pré-tratamento dos animais com GTS-21 diminuiu a gravidade da pancreatite e foi associado a níveis reduzidos de IL-6 e acúmulo reduzido de neutrófilos pancreáticos (11). O pré-tratamento de camundongos com GTS-21 atenuou as concentrações sistêmicas de TNF após a injeção de LPS e aumentou a sobrevida (12,13). Da mesma forma, GTS-21 inibiu os níveis sanguíneos do mediador inflamatório High Mobility Group Box 1 (HMGB1) e melhorou a sobrevida de camundongos após ligadura e punção cecal.(13). Recentemente, mostramos que a estimulação do α7nAChR pelo agonista altamente seletivo GTS-21 leva a uma dramática inibição dose-dependente da liberação de citocinas pró-inflamatórias induzida pela estimulação de vários receptores semelhantes a Toll (TLR) no sangue total humano (Kox e outros, submetido). Este efeito inibitório de GTS-21 não foi específico para o agonista de TLR usado e GTS-21 inibiu a produção de citocinas pró-inflamatórias mais forte do que a nicotina em concentrações equimolares. Além disso, a produção da citocina anti-inflamatória IL-10 não foi inibida, mas sim significativamente estimulada. Portanto, a estimulação do α7nAChR por GTS-21 resulta em uma mudança antiinflamatória profunda do equilíbrio pró/antiinflamatório. Até o momento, não há dados disponíveis sobre os efeitos anti-inflamatórios do GTS-21 em humanos in vivo.

O modelo de endotoxemia humana é amplamente utilizado para estudar a inflamação em humanos in vivo. A inflamação sistêmica é induzida pela infusão de baixa dose de lipopolissacarídeo (LPS) de Escherichia coli em voluntários saudáveis, resultando em sintomas semelhantes aos da gripe, aumento da produção de proteína C-reativa e aumento das concentrações de citocinas pró e anti-inflamatórias. O "modelo de endotoxemia humana" permite a elucidação dos principais atores nesta resposta pró-inflamatória em humanos in vivo e serve como uma ferramenta útil para investigar novas estratégias terapêuticas potenciais em um ambiente padronizado.

O GTS-21 foi desenvolvido como um novo agente no tratamento da doença de Alzheimer. Até o momento, 87 voluntários saudáveis ​​do sexo masculino foram inscritos em quatro estudos de Fase I que avaliaram a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e efeitos na função cognitiva da administração oral de GTS-21, dos quais 77 indivíduos receberam GTS-21 e 10 indivíduos receberam placebo. Verificou-se que GTS-21 é bem tolerado até uma dose de 150 mg três vezes ao dia (450 mg/dia) em indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino. O evento adverso mais comum foi dor de cabeça, que ocorreu em 27% dos indivíduos no grupo GTS-21 em comparação com 21% dos indivíduos no grupo placebo. Não houve eventos adversos graves ou eventos adversos graves relatados durante esses estudos. Em um paciente do grupo GTS-21 foi detectada elevação leve transitória das enzimas hepáticas, sem sinais de disfunção hepática.

OBJETIVO PRINCIPAL: O objetivo principal do presente estudo é investigar os supostos efeitos antiinflamatórios da administração oral de GTS-21 na resposta inflamatória e subseqüente disfunção orgânica subclínica no modelo de endotoxemia humana. O objetivo secundário é medir o efeito da administração de LPS na ausência e presença de GTS-21 em voluntários humanos na atividade do nervo vago.