Ontstekingsremmende effecten van GTS-21 na LPS

INLEIDING EN RATIONALE: De aangeboren immuunrespons is de eerste verdedigingslinie tegen binnendringende ziekteverwekkers(1). Dit strak gereguleerde systeem bestaat uit een grote verscheidenheid aan chemokines, cytokines, cel-geassocieerde receptoren en andere mediatoren die de initiële reactie op infectie orkestreren. Experimenteel bewijs in de afgelopen jaren heeft aangetoond dat activering van de efferente nervus vagus een remmend effect heeft op de aangeboren immuunrespons (de cholinerge anti-inflammatoire route, besproken in (2,3,4)). Het ontstekingsremmende effect van de nervus vagus wordt gemedieerd door de α7-nicotine-acetylcholinereceptor (α7nAChR) die tot expressie wordt gebracht op macrofagen en andere cytokine-producerende cellen (9). Activering van de cholinerge ontstekingsremmende route met nervus vagusstimulatie of α7nAChR-agonisten verbetert de uitkomst in diermodellen van endotoxemie, sepsis en experimentele artritis. Deze cholinerge ontstekingsremmende route is de efferente arm van een reflexmechanisme dat wordt geactiveerd door ontstekingsmediatoren in perifere weefsels die signaleren via de afferente nervus vagus. Zo kan de nervus vagus ontstekingssignalen doorgeven aan het centrale zenuwstelsel en een tegengestelde efferente respons activeren om overmatige ontsteking te remmen.

GTS-21 (E-3-(2,4)-dimethoxybenzylideenanabaseïne) is een zeer specifieke α7nAchR-agonist, die is ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer en die is onderzocht in enkele ontstekingsgerelateerde modellen. In een murine pancreatitismodel verminderde voorbehandeling van de dieren met GTS-21 de ernst van de pancreatitis en ging gepaard met verlaagde IL-6-spiegels en verminderde accumulatie van neutrofielen in de pancreas (11). Voorbehandeling van muizen met GTS-21 verzwakte systemische TNF-concentraties na injectie met LPS en verhoogt de overleving (12,13). Evenzo remde GTS-21 de bloedspiegels van de inflammatoire mediator High Mobility Group Box 1 (HMGB1) en verbeterde de overleving van muizen na cecale ligatie en punctie.(13). Onlangs hebben we aangetoond dat stimulatie van de α7nAChR door de zeer selectieve agonist GTS-21 leidt tot een dramatische dosisafhankelijke remming van pro-inflammatoire cytokine-afgifte geïnduceerd door stimulatie van verschillende Toll-like receptoren (TLR) in menselijk volbloed (Kox et al, ingediend). Dit remmende effect van GTS-21 was niet specifiek voor de gebruikte TLR-agonist en GTS-21 remde pro-inflammatoire cytokineproductie sterker dan nicotine bij equimolaire concentraties. Bovendien werd de aanmaak van het ontstekingsremmende cytokine IL-10 niet geremd, maar zelfs significant gestimuleerd. Daarom resulteert stimulatie van de α7nAChR door GTS-21 in een diepgaande ontstekingsremmende verschuiving van de pro-/anti-inflammatoire balans. Tot nu toe zijn er geen gegevens beschikbaar over de ontstekingsremmende effecten van GTS-21 bij mensen in vivo.

Het humane endotoxemiemodel wordt veel gebruikt om ontstekingen bij mensen in vivo te bestuderen. Systemische ontsteking wordt geïnduceerd door een lage dosis infusie van Escherichia coli lipopolysaccharide (LPS) bij gezonde vrijwilligers, resulterend in griepachtige symptomen, verhoogde productie van C-reactief proteïne en verhoogde concentraties van pro- en anti-inflammatoire cytokines. Het "humane endotoxemie-model" maakt opheldering mogelijk van de belangrijkste spelers in deze pro-inflammatoire respons bij mensen in vivo en het dient als een nuttig hulpmiddel om potentiële nieuwe therapeutische strategieën in een gestandaardiseerde setting te onderzoeken.

GTS-21 is ontwikkeld als een nieuw middel bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Tot nu toe namen 87 gezonde mannelijke vrijwilligers deel aan vier fase I-onderzoeken waarin de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en effecten op de cognitieve functie van orale toediening van GTS-21 werden beoordeeld, waarvan 77 proefpersonen GTS-21 kregen en 10 proefpersonen placebo kregen. GTS-21 bleek goed te worden verdragen tot een dosis van 150 mg driemaal daags (450 mg/dag) bij gezonde mannelijke proefpersonen. De meest voorkomende bijwerking was hoofdpijn, die optrad bij 27% van de proefpersonen in de GTS-21-groep vergeleken met 21% van de proefpersonen in de placebogroep. Er zijn tijdens deze onderzoeken geen ernstige bijwerkingen of ernstige bijwerkingen gemeld. Bij één patiënt in de GTS-21-groep werd een voorbijgaande lichte verhoging van de leverenzymen vastgesteld, zonder tekenen van leverdisfunctie.

PRIMAIRE DOEL: Het primaire doel van de huidige studie is het onderzoeken van de vermoedelijke ontstekingsremmende effecten van orale toediening van GTS-21 op de ontstekingsreactie en daaropvolgende subklinische orgaandisfunctie in het humane endotoxemiemodel. Het secundaire doel is het meten van het effect van LPS-toediening in afwezigheid en aanwezigheid van GTS-21 bij menselijke vrijwilligers op de activiteit van de nervus vagus.