거부반응 예방을 위한 Berinert®(C1 억제제) 요법의 안전성 및 내약성
고도로 HLA에 민감한 환자의 이식 후 보체 의존성 항체 매개 거부 반응을 예방하기 위한 Berinert®(C1 억제제) 요법의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 I/II상 시험"
장기 이식은 말기 투석 신장 질환(ESRD) 환자에게 정상적인 삶을 위한 유일한 희망을 제공합니다. 고도로 민감한 환자, 인간 백혈구 항원(HLA)에 대한 항체가 있는 환자의 경우, 미리 형성된 항체가 이식된 장기의 심각한 거부 및 손실을 유발할 수 있기 때문에 이식이 매우 어렵거나 불가능합니다. 미국 내 이식 목록의 약 30%는 감작된 것으로 간주됩니다(HLA 항원에 대해 검출 가능한 항체가 있음). 이러한 항-HLA(항-인간 백혈구 항원 항체)는 IVIG, 리툭시맙 및/또는 혈장교환술(PE)을 사용한 탈감작 요법을 사용하여 최근에 성공적으로 해결된 이식에 대한 중요한 장벽을 제시합니다. 이러한 치료법의 성공에도 불구하고 이식 후 항체 매개 거부반응(AMR) 및 만성 항체 매개 거부반응(CAMR)은 여전히 중요한 문제로 남아 있습니다. 최근 데이터에 따르면 이식 후 치료 요법에 Berinert(C1 억제제)를 추가하면 항체 매개 거부반응 발생률이 크게 감소할 수 있습니다.
탈감작 치료를 받고 신장 이식을 기다리는 20명의 고감작 환자가 연구에 등록됩니다. 일단 이식되면 이 환자들은 이식 후 면역억제 프로토콜의 표준 치료를 시작할 것입니다. 또한 환자는 Berinert 20 단위/kg을 매일 x 3일, 그 다음에는 매주 2회 x 3주 투여받게 됩니다. Berinert 치료가 끝나면 신장 생검을 시행합니다. 피험자는 연구 프로토콜의 안전성과 효능을 평가하기 위해 6개월 동안 추적될 것입니다.
연구 개요
상세 설명
단일 센터, 1상/2상, 무작위배정 이 시험은 고도로 이식된 20명의 피험자(성인)에서 보체 의존성 항체 매개 거부반응(AMR)을 줄이거나 예방하기 위해 이식 후 제공된 인간 C1 INH의 안전성과 효능을 조사할 것입니다. HLA 감작(HS),(패널 반응성 항체 >30%(PRA), 정맥 면역글로빈(IVIG) + 리툭시맙 및/또는 혈장분리반출법으로 탈감작을 시행했으며 생존 기증자(LD)/사망 기증자(DD) 신장 이식을 기다리고 있습니다. 이식 제안이 수락되면 급성 거부 또는 이식 손실과 관련된 항 HLA 항체 및 기증자 특이 항 HLA 항체(DSA)를 검출하기 위해 기증자 특정 교차 일치가 수행됩니다. (이러한 항-HLA(항-인간 백혈구 항원 항체) 항체는 자연적으로 또는 이전 임신, 수혈 또는 이전 이식에서 발생할 수 있습니다.) 탈감작 후 허용되는 교차 일치 및 기증자 특정 항체 수치가 확인되면 환자는 생존 기증자/사망 기증자 이식을 진행합니다. 이식을 받는 환자는 이식 시 C1 INH 수준, 보체 3(C3) 및 보체 4(C4)에 대해 얻은 이식 전 실험실을 갖게 됩니다. 표준 이식 후 면역억제 프로토콜에 추가하여 참여 환자는 위약 또는 20 Units/kg C1 INH를 매주 2회 X 4주 투여받게 됩니다. 치료 종료 시 프로토콜 생검을 수행하여 C4d 염색을 포함하여 항체 매개 거부 반응의 증거에 대해 동종이식편을 평가합니다. 고도로 민감한 환자의 약 25%가 이식 후 항체 매개 거부 반응을 경험하고 이러한 항체 매개 거부 반응 에피소드의 85%가 이식 후 첫 번째 달에 발생하기 때문에 C1 INH 요법의 잠재적 영향에 대한 평가가 가장 잘 평가된다고 생각합니다. 기간. C1 INH 요법 완료 후 환자는 추가 6개월 동안 동종이식 기능 및 항체 매개 거부반응 에피소드와 기증자 특정 항체를 평가하기 위해 추적 관찰됩니다.
연구 완료 후 6개월 이내에 항체 매개 거부반응의 증거가 나타나는 비율을 결정하기 위해 피험자를 추적할 것입니다. 또한 우리는 이식된 환자를 평가하여 6개월 동안 실행 가능하고 기능하는 신장 동종이식을 유지하는 사람의 수를 결정합니다. 모든 피험자는 치료 의도(intent-to-treat) 기준으로 평가됩니다. 대상자 적립률은 모든 대상자의 안전을 보장하기 위해 초기 3개월 동안 월 5명 이하로 제한됩니다. C1 INH 요법 완료 시 반복 실험실을 수행하여 수준에 미치는 영향 및 모든 잠재적 사건과의 상관관계를 결정합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 말기 신장 질환.
- Immune Globuillin Intravenous 10%/Rituximab 또는 C1 INH 치료에 대해 알려진 금기 사항이 없습니다.
- 선별 당시 18-65세.
- 패널 반응성 항체[PRA] > 50%는 3개의 연속 샘플에서 입증되었으며, 환자는 고도로 HLA(인간 백혈구 항원)에 감작되었으며 Cedars Sinai Medical Center에서 탈감작화 후 생체 기증자/사망 기증자 이식 후보입니다.
- 이식 시 환자는 Donor Specific Antibody /Cross match + non-HLA(Human Leukocyte Antigen)가 동일한 기증자를 보유해야 합니다.
피험자/부모/보호자는 정보에 입각한 동의를 이해하고 제공할 수 있어야 합니다.
제외 기준:
- 수유 또는 임신 여성.
- 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 형태의 피임법을 실천할 의사가 없거나 실천할 수 없는 가임기 여성.
- HIV 양성 피험자.
- B형 간염 바이러스 감염[양성 B형 간염 바이러스 표면 항원, B형 간염 바이러스 코어 항원 또는 B형 간염 바이러스 e 항원/DNA 양성] 또는 C형 간염 바이러스 감염[양성 항-C형 간염 바이러스(EIA) 및 확진 간염 C 바이러스 재조합 면역블롯 분석(RIBA)].
- 활동성 결핵이 있는 피험자.
- 선택적 면역글로불린 A 결핍이 있는 피험자, 알려진 항-면역글로불린 A 항체가 있는 피험자, 아나필락시스 병력 또는 임상 시험 물질의 일부에 대한 심각한 전신 반응이 있는 피험자.
- 다중 장기 이식을 받았거나 계획 중인 피험자.
- 스크리닝 방문(다음 중 하나를 포함하되 이에 국한되지 않음)으로부터 2개월 이내에 허가된 또는 조사용 약독화 생백신(들)의 최근 수혜자:
- 아데노바이러스 [아데노바이러스 백신 경구용 생백신 7형] 바리셀라 [바리박스] A형 간염 [VAQTA] 로타바이러스 [로타쉴드] 황열병 [Y-F-Vax] 홍역 및 볼거리 [홍역 및 볼거리 바이러스 생백신] 홍역, 볼거리, 풍진 백신 [M-M-R- II] Sabin 경구 소아마비 백신 광견병 백신[IMOVAX Rabies I.D., RabAvert])
- 백혈구 < .0으로 정의되는 상당히 비정상적인 일반 혈청 선별 검사 결과 X 103/ml, 헤모글로빈 < 8.0g/dL, 혈소판 수 < 100 X 103/ml, 혈청 Glutamic Oxaloacetic Transaminase [SGOT] > 정상 상한치 5X, 혈청 Glutamic Pyruvic Transaminase [SGPT] > 5X 정상 범위의 상한.
- 프로토콜을 준수할 수 없다고 간주되는 개인.
- 거대세포바이러스 특이적 혈청학(면역글로불린 G 또는 면역글로불린 M)에 의해 정의되고 정량적 중합효소 연쇄반응에 의해 확인된 활동성 거대세포바이러스 또는 엡스타인 바 바이러스 감염이 있는 피험자(적합한 질병이 있거나 없음).
- 스크리닝 1년 이내에 이전 심근 경색의 알려진 이력이 있는 피험자.
- 임상적으로 유의한 혈전 에피소드의 병력이 있는 피험자 및 활동성 말초혈관 질환이 있는 피험자.
- 참여 4주 이내에 연구용 제제 사용.
- C1 INH 주입에 대한 알레르기/민감성 알기
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: C1 에스테라제 억제제
10명의 피험자는 치료 표준 면역억제 요법에 더하여 C1 에스테라제 억제제를 받게 됩니다.
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C1 에스테라제 억제제 20 단위/kg 주 2회 x 4주
다른 이름들:
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플라시보_COMPARATOR: 위약
표준 치료 면역억제 요법 외에 10명의 피험자 위약[일반 식염수].
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NS(개입으로 비교 가능한 볼륨) 매주 2회 x 4주
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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거부 반응을 확인하기 위한 이식 후 생검
기간: 6개월
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피험자는 급성 거부 반응을 선별하기 위해 이식 6개월 후 일상적인 신장 생검을 받게 됩니다. 이 조사의 목적을 위해 항체 매개 거부반응(AMR)은 다음과 같이 정의됩니다.
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6개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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혈청 크레아티닌
기간: 6 개월
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혈청 크레아티닌은 동종이식 기능을 모니터링하기 위해 이식 후 6개월에 검사됩니다.
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6 개월
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공여자 특이적 항체[DSA] 클래스 I
기간: 6 개월
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공여자 특이적 항체[DSA] 클래스 I은 동종이식 기능을 모니터링하기 위해 이식 후 1, 3, 6개월에 확인됩니다. DSA는 0점 = DSA 없음; 2점 = <5000MFI(약한 강도); 5점 = 5000-10,000 MFI(중등도 강도); 10포인트 = >10,000MFI(강한 강도). 각 DSA는 최대 10점의 점수를 가질 수 있습니다. 그러나 환자는 DSA가 두 개 이상일 수 있으며 점수를 합하면 최대 10점이 될 수 있습니다. 이는 이식 당시와 이식 후 분기별로 DSA[Class I 및/또는 Class II]가 몇 개인지에 따라 다릅니다. 환자는 무한한 수의 기증자 특정 항체를 가질 수 있으며 이 점수는 10보다 높을 수 있습니다. |
6 개월
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공여자 특이적 항체[DSA] 클래스 II
기간: 6 개월
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공여자 특이적 항체[DSA] 클래스 I은 동종이식 기능을 모니터링하기 위해 이식 후 1, 3, 6개월에 확인됩니다. DSA는 0점 = DSA 없음; 2점 = <5000MFI(약한 강도); 5점 = 5000-10,000 MFI(중등도 강도); 10포인트 = >10,000MFI(강한 강도). 각 DSA는 최대 10점의 점수를 가질 수 있습니다. 그러나 환자는 DSA가 두 개 이상일 수 있으며 점수를 합하면 최대 10점이 될 수 있습니다. 이는 이식 당시와 이식 후 분기별로 DSA[Class I 및/또는 Class II]가 몇 개인지에 따라 다릅니다. 그러나 환자는 하나 이상의 DSA를 가질 수 있으며 포인트는 최대 10개까지 합산될 수 있습니다. 이는 이식 당시 및 이식 후 분기별로 얼마나 많은 DSA[클래스 I 및/또는 클래스 II]가 존재하는지에 따라 다릅니다. 환자는 무한한 수의 기증자 특정 항체를 가질 수 있으며 이 점수는 10보다 높을 수 있습니다. |
6 개월
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공동 작업자 및 조사자
협력자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Vo AA, Lukovsky M, Toyoda M, Wang J, Reinsmoen NL, Lai CH, Peng A, Villicana R, Jordan SC. Rituximab and intravenous immune globulin for desensitization during renal transplantation. N Engl J Med. 2008 Jul 17;359(3):242-51. doi: 10.1056/NEJMoa0707894.
- Jordan SC, Tyan D, Stablein D, McIntosh M, Rose S, Vo A, Toyoda M, Davis C, Shapiro R, Adey D, Milliner D, Graff R, Steiner R, Ciancio G, Sahney S, Light J. Evaluation of intravenous immunoglobulin as an agent to lower allosensitization and improve transplantation in highly sensitized adult patients with end-stage renal disease: report of the NIH IG02 trial. J Am Soc Nephrol. 2004 Dec;15(12):3256-62. doi: 10.1097/01.ASN.0000145878.92906.9F.
- Jordan SC, Reinsmoen N, Peng A, Lai CH, Cao K, Villicana R, Toyoda M, Kahwaji J, Vo AA. Advances in diagnosing and managing antibody-mediated rejection. Pediatr Nephrol. 2010 Oct;25(10):2035-45; quiz 2045-8. doi: 10.1007/s00467-009-1386-4. Epub 2010 Jan 14.
- Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Sis B, Halloran PF, Birk PE, Campbell PM, Cascalho M, Collins AB, Demetris AJ, Drachenberg CB, Gibson IW, Grimm PC, Haas M, Lerut E, Liapis H, Mannon RB, Marcus PB, Mengel M, Mihatsch MJ, Nankivell BJ, Nickeleit V, Papadimitriou JC, Platt JL, Randhawa P, Roberts I, Salinas-Madriga L, Salomon DR, Seron D, Sheaff M, Weening JJ. Banff '05 Meeting Report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy ('CAN'). Am J Transplant. 2007 Mar;7(3):518-26. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01688.x.
- Shapiro R. Reducing antibody levels in patients undergoing transplantation. N Engl J Med. 2008 Jul 17;359(3):305-6. doi: 10.1056/NEJMe0804275. No abstract available.
- Vo AA, Zeevi A, Choi J, Cisneros K, Toyoda M, Kahwaji J, Peng A, Villicana R, Puliyanda D, Reinsmoen N, Haas M, Jordan SC. A phase I/II placebo-controlled trial of C1-inhibitor for prevention of antibody-mediated rejection in HLA sensitized patients. Transplantation. 2015 Feb;99(2):299-308. doi: 10.1097/TP.0000000000000592.
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- C1INH001CSMC
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