Segurança e tolerabilidade da terapia Berinert® (inibidor C1) para prevenir a rejeição
Um ensaio de Fase I/II para avaliar a segurança e a tolerabilidade da terapia com Berinert® (inibidor de C1) para prevenir a rejeição pós-transplante dependente de complemento e mediada por anticorpos em pacientes altamente sensibilizados por HLA"
O transplante de órgãos oferece a única esperança de uma vida normal para pacientes com doença renal terminal em diálise (ESRD). Para o paciente altamente sensibilizado, pacientes com anticorpos para antígenos leucocitários humanos (HLA), o transplante é extremamente difícil ou impossível, pois os anticorpos pré-formados causarão rejeição severa e perda de órgãos transplantados. Aproximadamente 30% da lista de transplantes nos EUA é considerada sensibilizada (possuem anticorpos detectáveis para antígenos HLA). Esses anti-HLA (anticorpos anti-antígeno leucocitário humano) representam uma barreira significativa ao transplante que foi recentemente abordada com sucesso usando terapias de dessensibilização com IVIG, rituximabe e/ou plasmaférese (PE). Apesar do sucesso dessas terapias, a rejeição mediada por anticorpos pós-transplante (AMR) e a rejeição crônica mediada por anticorpos (CAMR) permanecem problemas significativos. Dados recentes sugerem que a adição de Berinert (inibidor de C1) ao regime de tratamento pós-transplante pode reduzir significativamente a incidência de rejeição da mediação de anticorpos.
Vinte pacientes altamente sensibilizados que foram submetidos a tratamento de dessensibilização e aguardam transplante renal serão incluídos no estudo. Uma vez transplantados, esses pacientes iniciarão o protocolo imunossupressor padrão de tratamento pós-transplante. Além disso, os pacientes receberão Berinert 20 unidades/kg diariamente x 3 dias, depois duas vezes por semana x 3 semanas. No final do tratamento com Berinert será realizada uma biopsia renal. Os indivíduos serão acompanhados por 6 meses para avaliar a segurança e eficácia do protocolo do estudo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Centro único, Fase I/II, randomizado O estudo examinará a segurança e a eficácia da C1 INH humana administrada após o transplante para reduzir ou prevenir a rejeição mediada por anticorpos (AMR) dependente de complemento em 20 indivíduos (adultos) altamente Sensibilizados para HLA (HS),(Painel de Anticorpos Reativos >30% (PRA), foram submetidos a dessensibilização com imunoglobina intravenosa (IVIG) + rituximabe e/ou plasmaférese e aguardam transplante renal de doador vivo (LD)/doador falecido (DD). Uma vez que as ofertas de transplante são consideradas, uma prova cruzada específica do doador será realizada para detectar anticorpos anti-HLA e anticorpos anti-HLA específicos do doador (DSA) associados à rejeição aguda ou perda do enxerto. (Esses anticorpos anti-HLA (anti-antígeno leucocitário humano) podem resultar naturalmente ou de gravidez anterior, transfusões ou transplantes anteriores.) Se forem observadas compatibilidades cruzadas aceitáveis e níveis de anticorpos específicos do doador após a dessensibilização, os pacientes prosseguirão para o transplante de doador vivo/doador falecido. Os pacientes que recebem transplantes terão exames pré-transplante obtidos para os níveis de C1 INH, Complemento 3 (C3) e Complemento 4 (C4) no transplante. Além do protocolo imunossupressor padrão pós-transplante, os pacientes participantes receberão placebo ou 20 Unidades/kg C1 INH duas vezes por semana X 4 semanas. No final do tratamento, uma biópsia de protocolo será realizada para avaliar o aloenxerto quanto à evidência de Rejeição Mediada por Anticorpos, incluindo coloração C4d. Uma vez que aproximadamente 25% dos pacientes altamente sensibilizados apresentam rejeição mediada por anticorpos pós-transplante e 85% desses episódios de rejeição mediada por anticorpos ocorrem no primeiro mês pós-transplante, sentimos que a avaliação do impacto potencial da terapia com C1 INH é melhor avaliada neste período de tempo. Após a conclusão da terapia C1 INH, os pacientes serão acompanhados por mais 6 meses para avaliar a função do aloenxerto e os episódios de rejeição mediada por anticorpos, bem como os anticorpos específicos do doador.
Os indivíduos serão acompanhados para determinar a proporção que desenvolve evidências de Rejeição Mediada por Anticorpos dentro de 6 meses após a conclusão do estudo. Além disso, avaliaremos os pacientes transplantados para determinar o número que mantém um aloenxerto renal viável e funcional por 6 meses. Todos os indivíduos serão avaliados com base na intenção de tratar. A taxa de acúmulo de disciplinas será limitada a não mais de cinco disciplinas por mês nos três meses iniciais para garantir a segurança de todas as disciplinas. Laboratórios repetidos serão realizados após a conclusão da terapia C1 INH para determinar o efeito nos níveis e a correlação com quaisquer eventos potenciais.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
-
Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Doença renal em estágio final.
- Não há contra-indicações conhecidas para terapia com Imunoglobulina Intravenosa 10%/Rituximabe ou C1 INH.
- Idade 18-65 anos no momento da triagem.
- Painel de anticorpos reativos [PRA] > 50% demonstrado em 3 amostras consecutivas, Paciente altamente sensibilizado para HLA (antígeno leucocitário humano) e candidato a transplante de doador vivo/doador falecido após dessensibilização no Cedars Sinai Medical Center.
- No transplante, o paciente deve ter anticorpo específico do doador/correspondência cruzada + doador idêntico não HLA (antígeno leucocitário humano).
Sujeito/pai/responsável deve ser capaz de entender e fornecer consentimento informado.
Critério de exclusão:
- Fêmeas lactantes ou grávidas.
- Mulheres em idade fértil que não desejam ou não são capazes de praticar formas de contracepção aprovadas pela Food and Drug Administration [FDA].
- indivíduos HIV positivos.
- Indivíduos com teste positivo para infecção pelo vírus da hepatite B [antígeno de superfície do vírus da hepatite B positivo, antígeno central do vírus da hepatite B ou vírus e antígeno/DNA da hepatite B] ou infecção pelo vírus da hepatite C [antivírus da hepatite C (EIA) positivo e hepatite confirmatória Ensaio de ImmunoBlot Recombinante do Vírus C (RIBA)].
- Indivíduos com Tuberculose ativa.
- Indivíduos com deficiência seletiva de imunoglobulina A, aqueles com anticorpos anti-imunoglobulina A conhecidos e aqueles com histórico de anafilaxia ou respostas sistêmicas graves a qualquer parte do material do estudo clínico.
- Indivíduos que receberam ou para os quais estão planejados transplantes de múltiplos órgãos.
- Destinatários recentes de qualquer vacina viva atenuada licenciada ou experimental dentro de dois meses da visita de triagem (incluindo, entre outros:
- Adenovírus [Vacina contra adenovírus viva oral tipo 7] Varicela [Varivax] Hepatite A [VAQTA] Rotavírus [Rotashield] Febre amarela [Y-F-Vax] Sarampo e caxumba [Vacina viva contra sarampo e caxumba] Vacina contra sarampo, caxumba e rubéola [M-M-R- II] Sabin vacina oral contra a poliomielite Vacinas contra a raiva [IMOVAX Rabies I.D., RabAvert])
- Um resultado laboratorial de triagem de soro geral significativamente anormal definido como um glóbulo branco < 0,0 X 103/ml, uma Hemoglobina < 8,0 g/dL, uma contagem de plaquetas < 100 X 103/ml, , uma transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT] > 5X limite superior do normal e uma transaminase glutâmica pirúvica sérica [SGPT] > 5X limite superior da faixa normal.
- Indivíduos considerados incapazes de cumprir o protocolo.
- Indivíduos com infecção ativa por citomegalovírus ou vírus Epstein Barr, conforme definido por sorologia específica para citomegalovírus (imunoglobulina G ou imunoglobulina M) e confirmada por reação em cadeia da polimerase quantitativa com ou sem doença compatível.
- Indivíduos com história conhecida de infarto do miocárdio anterior dentro de um ano de triagem.
- Indivíduos com histórico de episódios trombóticos clinicamente significativos e indivíduos com doença vascular periférica ativa.
- Uso de agentes experimentais dentro de 4 semanas após a participação.
- Conheça a alergia/sensibilidade às infusões de C1 INH
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: TRIPLO
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Inibidor de C1 esterase
10 indivíduos receberão inibidor de C1 esterase além da terapia imunossupressora padrão.
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C1 Esterase Inhibitor 20 unidades/kg duas vezes por semana x 4 semanas
Outros nomes:
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
10 indivíduos placebo [solução salina normal] além da terapia imunossupressora padrão.
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NS (volume comparável à intervenção) duas vezes por semana x 4 semanas
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Biópsia pós-transplante para identificar episódios de rejeição
Prazo: 6 meses
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Os indivíduos farão uma biópsia renal de rotina 6 meses após o transplante para rastrear episódios de rejeição aguda. Para os fins desta investigação, a rejeição mediada por anticorpos (AMR) é definida da seguinte forma:
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Creatinina sérica
Prazo: 6 meses
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A creatinina sérica será verificada 6 meses após o transplante para monitorar a função do aloenxerto.
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6 meses
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Anticorpos Específicos de Doador [DSA] Classe I
Prazo: 6 meses
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Anticorpos específicos do doador [DSAs] Classe I serão verificados 1, 3 e 6 meses após o transplante para monitorar a função do aloenxerto. A DSA será medida usando uma pontuação de intensidade relativa (RIS) que varia de 0 pontos = Sem DSA; 2 pontos = <5000MFI (intensidade fraca); 5 pontos = 5.000-10.000 MFI (intensidade moderada); 10 pontos = >10.000MFI (forte intensidade). Cada DSA pode ter uma pontuação máxima de 10. No entanto, os pacientes podem ter mais de um DSA e os pontos podem somar mais de 10. Isso depende de quantos DSA [Classe I e/ou Classe II] estão presentes no momento do transplante e trimestralmente após o transplante. Os pacientes podem ter um número infinito de anticorpos específicos do doador, essa pontuação pode ser superior a 10. |
6 meses
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Anticorpos específicos do doador [DSA] Classe II
Prazo: 6 meses
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Anticorpos específicos do doador [DSAs] Classe I serão verificados 1, 3 e 6 meses após o transplante para monitorar a função do aloenxerto. A DSA será medida usando uma pontuação de intensidade relativa (RIS) que varia de 0 pontos = Sem DSA; 2 pontos = <5000MFI (intensidade fraca); 5 pontos = 5.000-10.000 MFI (intensidade moderada); 10 pontos = >10.000MFI (forte intensidade). Cada DSA pode ter uma pontuação máxima de 10. No entanto, os pacientes podem ter mais de um DSA e os pontos podem somar mais de 10. Isso depende de quantos DSA [Classe I e/ou Classe II] estão presentes no momento do transplante e trimestralmente após o transplante. No entanto, os pacientes podem ter mais de um DSA e os pontos podem somar mais de 10, dependendo de quantos DSA [Classe I e/ou Classe II] estão presentes no momento do transplante e trimestralmente após o transplante. Os pacientes podem ter um número infinito de anticorpos específicos do doador, essa pontuação pode ser superior a 10. |
6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Vo AA, Lukovsky M, Toyoda M, Wang J, Reinsmoen NL, Lai CH, Peng A, Villicana R, Jordan SC. Rituximab and intravenous immune globulin for desensitization during renal transplantation. N Engl J Med. 2008 Jul 17;359(3):242-51. doi: 10.1056/NEJMoa0707894.
- Jordan SC, Tyan D, Stablein D, McIntosh M, Rose S, Vo A, Toyoda M, Davis C, Shapiro R, Adey D, Milliner D, Graff R, Steiner R, Ciancio G, Sahney S, Light J. Evaluation of intravenous immunoglobulin as an agent to lower allosensitization and improve transplantation in highly sensitized adult patients with end-stage renal disease: report of the NIH IG02 trial. J Am Soc Nephrol. 2004 Dec;15(12):3256-62. doi: 10.1097/01.ASN.0000145878.92906.9F.
- Jordan SC, Reinsmoen N, Peng A, Lai CH, Cao K, Villicana R, Toyoda M, Kahwaji J, Vo AA. Advances in diagnosing and managing antibody-mediated rejection. Pediatr Nephrol. 2010 Oct;25(10):2035-45; quiz 2045-8. doi: 10.1007/s00467-009-1386-4. Epub 2010 Jan 14.
- Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Sis B, Halloran PF, Birk PE, Campbell PM, Cascalho M, Collins AB, Demetris AJ, Drachenberg CB, Gibson IW, Grimm PC, Haas M, Lerut E, Liapis H, Mannon RB, Marcus PB, Mengel M, Mihatsch MJ, Nankivell BJ, Nickeleit V, Papadimitriou JC, Platt JL, Randhawa P, Roberts I, Salinas-Madriga L, Salomon DR, Seron D, Sheaff M, Weening JJ. Banff '05 Meeting Report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy ('CAN'). Am J Transplant. 2007 Mar;7(3):518-26. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01688.x.
- Shapiro R. Reducing antibody levels in patients undergoing transplantation. N Engl J Med. 2008 Jul 17;359(3):305-6. doi: 10.1056/NEJMe0804275. No abstract available.
- Vo AA, Zeevi A, Choi J, Cisneros K, Toyoda M, Kahwaji J, Peng A, Villicana R, Puliyanda D, Reinsmoen N, Haas M, Jordan SC. A phase I/II placebo-controlled trial of C1-inhibitor for prevention of antibody-mediated rejection in HLA sensitized patients. Transplantation. 2015 Feb;99(2):299-308. doi: 10.1097/TP.0000000000000592.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças de pele
- Síndromes de Deficiência Imunológica
- Doenças do sistema imunológico
- Hipersensibilidade, Imediata
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças de Pele, Vasculares
- Hipersensibilidade
- Urticária
- Doenças por Deficiência de Complemento Hereditário
- Doenças de Imunodeficiência Primária
- Angioedema
- Angioedemas Hereditários
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Inativadores do Complemento
- Proteína Inibidora do Complemento C1
- Proteínas Inativadoras do Complemento C1
- Complemento C1s
Outros números de identificação do estudo
- C1INH001CSMC
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