Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Veiligheid en verdraagbaarheid van Berinert® (C1-remmer)-therapie om afstoting te voorkomen

16 februari 2017 bijgewerkt door: Stanley Jordan, MD

Een fase I/II-onderzoek om de veiligheid en verdraagbaarheid van Berinert®-therapie (C1-remmer) te evalueren ter voorkoming van complementafhankelijke, antilichaamgemedieerde afstoting na transplantatie bij sterk HLA-gevoelige patiënten"

Orgaantransplantatie biedt de enige hoop op een normaal leven voor patiënten met terminale nierziekte die wordt gedialyseerd (ESRD). Voor de zeer gesensibiliseerde patiënt, patiënten met antilichamen tegen humane leukocytenantigenen (HLA), is transplantatie buitengewoon moeilijk of onmogelijk, aangezien voorgevormde antilichamen ernstige afstoting en verlies van getransplanteerde organen zullen veroorzaken. Ongeveer 30% van de transplantatielijst in de VS wordt als gesensibiliseerd beschouwd (heeft detecteerbare antilichamen tegen HLA-antigenen). Deze anti-HLA-antilichamen (anti-Human Leukocyte Antigen) vormen een significante barrière voor transplantatie die onlangs met succes is aangepakt met behulp van desensibilisatietherapieën met IVIG, rituximab en/of plasmaferese (PE). Ondanks het succes van deze therapieën blijven door antilichamen gemedieerde afstoting (AMR) na transplantatie en chronische door antilichamen gemedieerde afstoting (CAMR) significante problemen. Recente gegevens suggereren dat toevoeging van Berinert (C1-remmer) aan het behandelingsregime na transplantatie de incidentie van antilichaammediatie-afstoting aanzienlijk kan verminderen.

Twintig hooggevoelige patiënten die een desensibiliseringsbehandeling hebben ondergaan en wachten op een niertransplantatie zullen in de studie worden opgenomen. Na transplantatie zullen deze patiënten worden gestart met het immunosuppressieve standaardprotocol na transplantatie. Daarnaast krijgen patiënten Berinert 20 eenheden/kg dagelijks x 3 dagen, daarna tweemaal per week x 3 weken. Aan het einde van de Berinert-behandeling zal een nierbiopsie worden uitgevoerd. Proefpersonen zullen gedurende 6 maanden worden gevolgd om de veiligheid en werkzaamheid van het onderzoeksprotocol te beoordelen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Eén centrum, Fase I/II, gerandomiseerd De studie zal de veiligheid en werkzaamheid onderzoeken van humane C1 INH die na transplantatie wordt toegediend om complementafhankelijke, door antilichamen gemedieerde afstoting (AMR) te verminderen of te voorkomen bij 20 proefpersonen (volwassenen) die zeer HLA-gesensibiliseerd (HS), (Panel Reactive Antibodies >30% (PRA), hebben desensibilisatie ondergaan met intraveneus immunoglobine (IVIG) + rituximab en/of plasmaferese en wachten op een niertransplantatie van levende donor (LD)/overleden donor (DD). Zodra transplantatieaanbiedingen zijn ontvangen, zal een donorspecifieke kruisproef worden uitgevoerd om anti-HLA-antilichamen en donorspecifieke anti-HLA-antilichamen (DSA) te detecteren die geassocieerd zijn met acute afstoting of transplantaatverlies. (Deze antilichamen tegen HLA (anti-Human Leukocyte Antigen) kunnen op natuurlijke wijze ontstaan ​​of zijn het gevolg van eerdere zwangerschappen, transfusies of eerdere transplantaties.) Als na desensibilisatie aanvaardbare kruisproeven en donorspecifieke antilichaamspiegels worden waargenomen, gaan de patiënten over tot transplantatie met een levende donor/overleden donor. Bij patiënten die een transplantatie ondergaan, worden pre-transplantatielaboratoria verkregen voor C1 INH-niveaus, Complement 3 (C3) en Complement 4 (C4) bij transplantatie. Naast het standaard immunosuppressieve protocol na transplantatie, zullen de deelnemende patiënten tweemaal per week x 4 weken een placebo of 20 eenheden/kg C1 INH krijgen. Aan het einde van de behandeling zal een protocolbiopsie worden uitgevoerd om het allotransplantaat te beoordelen op bewijs van antilichaamgemedieerde afstoting, inclusief C4d-kleuring. Aangezien ~25% van de zeer gesensibiliseerde patiënten antilichaam-gemedieerde afstoting ervaart na transplantatie en 85% van deze antilichaam-gemedieerde afstotingsepisodes optreden in de eerste maand na transplantatie, denken we dat de beoordeling van de potentiële impact van C1 INH-therapie hier het best kan worden beoordeeld tijdsperiode. Na voltooiing van de C1 INH-therapie zullen patiënten nog eens 6 maanden worden gevolgd om de allogene transplantaatfunctie en antilichaamgemedieerde afstotingsepisodes evenals donorspecifieke antilichamen te beoordelen.

De proefpersonen zullen worden gevolgd om het percentage te bepalen dat tekenen van antilichaamgemedieerde afstoting ontwikkelt binnen 6 maanden na voltooiing van het onderzoek. Daarnaast zullen we de getransplanteerde patiënten beoordelen om het aantal te bepalen dat gedurende 6 maanden een levensvatbare en functionerende niertransplantaat heeft. Alle proefpersonen zullen worden beoordeeld op een intent-to-treat-basis. Om de veiligheid voor alle proefpersonen te waarborgen, wordt de opbouw van proefpersonen beperkt tot niet meer dan vijf proefpersonen per maand in de eerste drie maanden. Er zullen herhaalde laboratoria worden uitgevoerd na voltooiing van de C1 INH-therapie om het effect op de niveaus en de correlatie met mogelijke gebeurtenissen te bepalen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

20

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • California
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90048
        • Cedars-Sinai Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 65 jaar (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Eindstadium nierziekte.
  • Geen bekende contra-indicaties voor therapie met Immune Globullin Intraveneus 10%/Rituximab of C1 INH.
  • Leeftijd 18-65 jaar op het moment van screening.
  • Panel Reactive Antibody [PRA] > 50% aangetoond op 3 opeenvolgende monsters, patiënt sterk gesensibiliseerd voor HLA (Human Leukocyte Antigen) en een kandidaat voor transplantatie van een levende donor/overleden donor na desensibilisatie in het Cedars Sinai Medical Center.
  • Bij de transplantatie moet de patiënt donorspecifiek antilichaam/kruismatch + niet-HLA (Human Leukocyte Antigen) identieke donor hebben.

Betrokkene/ouder/voogd moet in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen.

Uitsluitingscriteria:

  • Zogende of zwangere vrouwtjes.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn om door de Food and Drug Administration [FDA] goedgekeurde vormen van anticonceptie toe te passen.
  • HIV-positieve proefpersonen.
  • Proefpersonen die positief testen op hepatitis B-virusinfectie [positief hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen, hepatitis B-viruskernantigeen of hepatitis B-virus e-antigeen/DNA] of hepatitis C-virusinfectie [positief anti-hepatitis C-virus (EIA) en bevestigende hepatitis C Virus Recombinant ImmunoBlot Assay (RIBA)].
  • Proefpersonen met actieve tuberculose.
  • Proefpersonen met selectieve immunoglobuline A-deficiëntie, degenen die anti-immunoglobuline A-antilichamen hebben gekend en degenen met een voorgeschiedenis van anafylaxie of ernstige systemische reacties op enig onderdeel van het klinische onderzoeksmateriaal.
  • Proefpersonen die een orgaantransplantatie hebben ondergaan of voor wie er meerdere orgaantransplantaties zijn gepland.
  • Recente ontvangers van een goedgekeurd of experimenteel levend verzwakt(e) vaccin(s) binnen twee maanden na het screeningsbezoek (inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:
  • Adenovirus [Adenovirus vaccin levend oraal type 7] Varicella [Varivax] Hepatitis A [VAQTA] Rotavirus [Rotashield] Gele koorts [Y-F-Vax] Mazelen en bof [Mazelen en bof virus vaccin levend] Mazelen, bof en rubella vaccin [M-M-R- II] Sabin oraal poliovaccin Rabiësvaccins [IMOVAX Rabies I.D., RabAvert])
  • Een significant abnormaal algemeen laboratoriumresultaat voor serumscreening, gedefinieerd als een witte bloedcel < .0 X 103/ml, een Hemoglobine < 8,0 g/dL, een aantal bloedplaatjes < 100 X 103/ml, een Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase [SGOT] > 5X bovengrens van normaal, en een Serum Glutamic Pyruvic Transaminase [SGPT] > 5X bovengrens van het normale bereik.
  • Personen die niet in staat worden geacht zich aan het protocol te houden.
  • Proefpersonen met actieve Cytomegalovirus- of Epstein Barr-virusinfectie zoals gedefinieerd door Cytomegalovirus-specifieke serologie (Immunoglobuline G of Immunoglobuline M) en bevestigd door kwantitatieve Polymerase-kettingreactie met of zonder een compatibele ziekte.
  • Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van een eerder hartinfarct binnen een jaar na screening.
  • Proefpersonen met een voorgeschiedenis van klinisch significante trombotische episodes en proefpersonen met actieve perifere vasculaire aandoeningen.
  • Inzet van onderzoeksmiddelen binnen 4 weken na deelname.
  • Ken allergie / gevoeligheid voor C1 INH-infusies

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: GERANDOMISEERD
  • Interventioneel model: PARALLEL
  • Masker: VERDRIEVOUDIGEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: C1-esteraseremmer
10 proefpersonen zullen een C1-esteraseremmer krijgen naast de standaard immunosuppressieve therapie.
Geneesmiddel: C1 Esterase-remmer
C1-esteraseremmer 20 eenheden/kg tweemaal per week x 4 weken
Andere namen:
  • Berinert
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
10 proefpersonen placebo [normale zoutoplossing] als aanvulling op standaard immunosuppressieve therapie.
Geneesmiddel: Placebo's
NS (vergelijkbaar volume als interventie) tweemaal per week x 4 weken

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Biopsie na transplantatie om afstotingsepisodes te identificeren
Tijdsspanne: 6 maanden

Proefpersonen zullen 6 maanden na transplantatie een routinematige nierbiopsie ondergaan om te screenen op episodes van acute afstoting.

Voor doeleinden van dit onderzoek wordt antilichaamgemedieerde afstoting (AMR) als volgt gedefinieerd:

  • Verslechtering van de allogene transplantaatfunctie bij een ontvanger van een transplantatie met een hoog risico (d.w.z. gesensibiliseerde patiënt met een voorgeschiedenis van donorspecifieke antilichamen), gemeten aan de hand van serumcreatinine en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
  • Associatie met de aanwezigheid van donorspecifiek antilichaam (meestal toenemend in sterkte) gemeten met luminex-technieken.
  • Biopsie bewijs van capillaritis, ontsteking en C4d-afzetting.
6 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Serumcreatinine
Tijdsspanne: 6 maanden
Serumcreatinine zal 6 maanden na de transplantatie worden gecontroleerd om de functie van het transplantaat te controleren.
6 maanden
Donorspecifieke antilichamen [DSA] Klasse I
Tijdsspanne: 6 maanden

Donorspecifieke antilichamen [DSA's] Klasse I worden 1, 3 en 6 maanden na de transplantatie gecontroleerd om de functie van het transplantaat te controleren.

DSA wordt gemeten met behulp van een relatieve intensiteitsscore (RIS) die varieert van 0 punten = geen DSA; 2 punten = <5000MFI (zwakke intensiteit); 5 punten = 5000-10.000 MFI (matige intensiteit); 10 punten = >10.000MFI (sterke intensiteit). Elke DSA kan een score van maximaal 10 hebben. Patiënten kunnen echter meer dan één DSA hebben en het aantal punten kan oplopen tot meer dan 10. Dit hangt af van het aantal DSA's [Klasse I en/of Klasse II] dat aanwezig is op het moment van de transplantatie en elk kwartaal na de transplantatie. Patiënten kunnen een oneindig aantal donorspecifieke antilichamen hebben, deze score kan hoger zijn dan 10.
6 maanden
Donorspecifieke antilichamen [DSA] Klasse II
Tijdsspanne: 6 maanden

Donorspecifieke antilichamen [DSA's] Klasse I worden 1, 3 en 6 maanden na de transplantatie gecontroleerd om de functie van het transplantaat te controleren.

DSA wordt gemeten met behulp van een relatieve intensiteitsscore (RIS) die varieert van 0 punten = geen DSA; 2 punten = <5000MFI (zwakke intensiteit); 5 punten = 5000-10.000 MFI (matige intensiteit); 10 punten = >10.000MFI (sterke intensiteit). Elke DSA kan een score van maximaal 10 hebben. Patiënten kunnen echter meer dan één DSA hebben en het aantal punten kan oplopen tot meer dan 10. Dit hangt af van het aantal DSA's [Klasse I en/of Klasse II] dat aanwezig is op het moment van de transplantatie en elk kwartaal na de transplantatie.

Patiënten kunnen echter meer dan één DSA hebben en punten kunnen oplopen tot meer dan 10. Dit hangt af van hoeveel DSA's [Klasse I en/of Klasse II] aanwezig zijn op het moment van transplantatie en elk kwartaal na transplantatie. Patiënten kunnen een oneindig aantal donorspecifieke antilichamen hebben, deze score kan hoger zijn dan 10.
6 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Stanley Jordan, MD

Medewerkers

CSL Behring

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 augustus 2011

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

1 november 2013

Studie voltooiing (WERKELIJK)

1 november 2013

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

26 mei 2010

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

1 juni 2010

Eerst geplaatst (SCHATTING)

2 juni 2010

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

21 maart 2017

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

16 februari 2017

Laatst geverifieerd

1 februari 2017

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • C1INH001CSMC

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren