Seguridad y tolerabilidad de la terapia con Berinert® (inhibidor de C1) para prevenir el rechazo
Un ensayo de fase I/II para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la terapia Berinert® (inhibidor de C1) para prevenir el rechazo mediado por anticuerpos y dependiente del complemento después del trasplante en pacientes altamente sensibilizados con HLA"
El trasplante de órganos ofrece la única esperanza de una vida normal para los pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis (ESRD). Para el paciente altamente sensibilizado, pacientes con anticuerpos contra los antígenos leucocitarios humanos (HLA), el trasplante es extremadamente difícil o imposible, ya que los anticuerpos preformados provocarán un rechazo severo y la pérdida de los órganos trasplantados. Aproximadamente el 30% de la lista de trasplantes en los EE. UU. se considera sensibilizada (tiene anticuerpos detectables contra los antígenos HLA). Estos anti-HLA (anticuerpos anti-antígeno leucocitario humano) representan una barrera importante para el trasplante que recientemente se ha abordado con éxito mediante terapias de desensibilización con IVIG, rituximab y/o plasmaféresis (PE). A pesar del éxito de estas terapias, el rechazo mediado por anticuerpos (AMR) posterior al trasplante y el rechazo crónico mediado por anticuerpos (CAMR) siguen siendo problemas importantes. Datos recientes sugieren que la adición de Berinert (inhibidor de C1) al régimen de tratamiento posterior al trasplante puede reducir significativamente la incidencia de rechazo de mediación de anticuerpos.
Se incluirán en el estudio 20 pacientes altamente sensibilizados que se hayan sometido a un tratamiento de desensibilización y estén a la espera de un trasplante renal. Una vez trasplantados, estos pacientes comenzarán con el protocolo inmunosupresor postrasplante de atención estándar. Además, los pacientes recibirán Berinert 20 unidades/kg diariamente x 3 días, luego dos veces por semana x 3 semanas. Al final del tratamiento con Berinert se realizará una biopsia renal. Se realizará un seguimiento de los sujetos durante 6 meses para evaluar la seguridad y la eficacia del protocolo del estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Centro único, Fase I/II, aleatorizado El ensayo examinará la seguridad y eficacia de C1 INH humano administrado después del trasplante para reducir o prevenir el rechazo mediado por anticuerpos (AMR) dependiente del complemento en 20 sujetos (adultos) que son altamente Sensibilizados con HLA (HS), (Panel Reactive Antibodies >30% (PRA), han sido sometidos a desensibilización con inmunoglobina intravenosa (IVIG) + rituximab y/o plasmaféresis y están en espera de trasplante renal de donante vivo (LD)/donante fallecido (DD). Una vez que se consideren las ofertas de trasplante, se realizará una prueba cruzada específica del donante para detectar anticuerpos anti-HLA y anticuerpos anti-HLA específicos del donante (DSA) que están asociados con el rechazo agudo o la pérdida del injerto. (Estos anticuerpos anti-HLA (anticuerpos anti-antígeno leucocitario humano) pueden resultar de forma natural o de embarazos anteriores, transfusiones o trasplantes anteriores). Si se observan pruebas cruzadas aceptables y niveles de anticuerpos específicos del donante después de la desensibilización, los pacientes procederán al trasplante de donante vivo/donante fallecido. A los pacientes que reciben trasplantes se les realizarán análisis de laboratorio previos al trasplante para los niveles de C1 INH, Complemento 3 (C3) y Complemento 4 (C4) en el momento del trasplante. Además del protocolo inmunosupresor estándar posterior al trasplante, los pacientes participantes recibirán placebo o 20 unidades/kg de C1 INH dos veces por semana durante 4 semanas. Al final del tratamiento, se realizará una biopsia de protocolo para evaluar el aloinjerto en busca de evidencia de rechazo mediado por anticuerpos, incluida la tinción de C4d. Dado que ~25 % de los pacientes altamente sensibilizados experimentan un rechazo mediado por anticuerpos después del trasplante y el 85 % de estos episodios de rechazo mediado por anticuerpos ocurren en el primer mes posterior al trasplante, creemos que la evaluación del impacto potencial de la terapia C1 INH se evalúa mejor en este periodo de tiempo. Después de completar la terapia con C1 INH, se realizará un seguimiento de los pacientes durante 6 meses adicionales para evaluar la función del aloinjerto y los episodios de rechazo mediado por anticuerpos, así como los anticuerpos específicos del donante.
Se hará un seguimiento de los sujetos para determinar la proporción que desarrolle evidencia de rechazo mediado por anticuerpos dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. Además, evaluaremos a los pacientes trasplantados para determinar el número que mantiene un aloinjerto de riñón viable y funcional durante 6 meses. Todos los sujetos serán evaluados por intención de tratar. La tasa de acumulación de sujetos se limitará a no más de cinco sujetos por mes en los primeros tres meses para garantizar la seguridad de todos los sujetos. Se realizarán laboratorios repetidos al finalizar la terapia con C1 INH para determinar el efecto en los niveles y la correlación con cualquier evento potencial.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
-
Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Enfermedad renal en etapa terminal.
- No se conocen contraindicaciones para el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa al 10 %/rituximab o C1 INH.
- Edad 18-65 años en el momento de la selección.
- Anticuerpo reactivo del panel [PRA] > 50 % demostrado en 3 muestras consecutivas, paciente altamente sensibilizado con HLA (antígeno leucocitario humano) y candidato para trasplante de donante vivo/donante fallecido después de la desensibilización en el Centro Médico Cedars Sinai.
- En el momento del trasplante, el paciente debe tener un donante idéntico de anticuerpo específico del donante/compatibilidad cruzada + no HLA (antígeno leucocitario humano).
El sujeto/padre/tutor debe poder comprender y dar su consentimiento informado.
Criterio de exclusión:
- Hembras lactantes o gestantes.
- Mujeres en edad fértil que no desean o no pueden practicar métodos anticonceptivos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA].
- sujetos seropositivos.
- Sujetos con resultado positivo de infección por el virus de la hepatitis B [antigén de superficie del virus de la hepatitis B positivo, antígeno central del virus de la hepatitis B o antígeno e/ADN del virus de la hepatitis B] o infección por el virus de la hepatitis C [antivirus de la hepatitis C (EIA) positivo y hepatitis confirmatoria Ensayo de inmunotransferencia recombinante del virus C (RIBA)].
- Sujetos con Tuberculosis activa.
- Sujetos con deficiencia de inmunoglobulina A selectiva, aquellos que tienen anticuerpos anti-inmunoglobulina A conocidos y aquellos con antecedentes de anafilaxia o respuestas sistémicas graves a cualquier parte del material del ensayo clínico.
- Sujetos que han recibido o para quienes se planean múltiples trasplantes de órganos.
- Receptores recientes de cualquier vacuna viva atenuada autorizada o en investigación dentro de los dos meses posteriores a la visita de selección (incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes:
- Adenovirus [Vacuna de adenovirus vivo oral tipo 7] Varicela [Varivax] Hepatitis A [VAQTA] Rotavirus [Rotashield] Fiebre amarilla [Y-F-Vax] Sarampión y paperas [Vacuna viva contra el sarampión y las paperas] Vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola [M-M-R- II] Vacuna antipoliomielítica oral Sabin Vacunas antirrábicas [IMOVAX Rabie I.D., RabAvert])
- Un resultado de laboratorio de detección de suero general significativamente anormal definido como un glóbulo blanco < 0,0 X 103/ml, una hemoglobina < 8,0 g/dl, un recuento de plaquetas < 100 X 103/ml, una transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT] > 5 veces el límite superior de lo normal y una transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT] > 5 veces límite superior del rango normal.
- Individuos considerados incapaces de cumplir con el protocolo.
- Sujetos con infección activa por citomegalovirus o virus de Epstein Barr según lo definido por serología específica de citomegalovirus (inmunoglobulina G o inmunoglobulina M) y confirmada por reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con o sin una enfermedad compatible.
- Sujetos con antecedentes conocidos de infarto de miocardio previo dentro del año anterior a la selección.
- Sujetos con antecedentes de episodios trombóticos clínicamente significativos y sujetos con enfermedad vascular periférica activa.
- Uso de agentes en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la participación.
- Saber alergia/sensibilidad a las infusiones de C1 INH
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: TRIPLE
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Inhibidor de la esterasa C1
10 sujetos recibirán inhibidor de esterasa C1 además de la terapia inmunosupresora estándar de atención.
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Inhibidor de C1 Esterase 20 unidades/kg dos veces por semana x 4 semanas
Otros nombres:
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PLACEBO_COMPARADOR: Placebo
10 sujetos placebo [solución salina normal] además de la terapia inmunosupresora estándar de atención.
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NS (volumen comparable como intervención) dos veces por semana x 4 semanas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Biopsia postrasplante para identificar episodios de rechazo
Periodo de tiempo: 6 meses
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A los sujetos se les realizará una biopsia renal de rutina 6 meses después del trasplante para detectar episodios de rechazo agudo. A los fines de esta investigación, el rechazo mediado por anticuerpos (AMR) se define de la siguiente manera:
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Suero de creatinina
Periodo de tiempo: 6 meses
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La creatinina sérica se controlará 6 meses después del trasplante para monitorear la función del aloinjerto.
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6 meses
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Anticuerpos específicos del donante [DSA] Clase I
Periodo de tiempo: 6 meses
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Los anticuerpos específicos del donante [DSA] Clase I se controlarán 1, 3 y 6 meses después del trasplante para monitorear la función del aloinjerto. DSA se medirá utilizando un rango de puntuación de intensidad relativa (RIS) de 0 puntos = Sin DSA; 2 puntos = <5000MFI (intensidad débil); 5 puntos = 5000-10,000 MFI (intensidad moderada); 10 puntos = >10,000MFI (intensidad fuerte). Cada DSA puede tener una puntuación de 10 como máximo. Sin embargo, los pacientes pueden tener más de un DSA y los puntos pueden sumar más de 10. Esto depende de cuántos DSA [Clase I y/o Clase II] estén presentes en el momento del trasplante y trimestralmente después del trasplante. Los pacientes pueden tener un número infinito de anticuerpos específicos del donante, esta puntuación puede ser superior a 10. |
6 meses
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Anticuerpos específicos del donante [DSA] Clase II
Periodo de tiempo: 6 meses
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Los anticuerpos específicos del donante [DSA] Clase I se controlarán 1, 3 y 6 meses después del trasplante para monitorear la función del aloinjerto. DSA se medirá utilizando un rango de puntuación de intensidad relativa (RIS) de 0 puntos = Sin DSA; 2 puntos = <5000MFI (intensidad débil); 5 puntos = 5000-10,000 MFI (intensidad moderada); 10 puntos = >10,000MFI (intensidad fuerte). Cada DSA puede tener una puntuación de 10 como máximo. Sin embargo, los pacientes pueden tener más de un DSA y los puntos pueden sumar más de 10. Esto depende de cuántos DSA [Clase I y/o Clase II] estén presentes en el momento del trasplante y trimestralmente después del trasplante. Sin embargo, los pacientes pueden tener más de un DSA y los puntos pueden sumar más de 10, esto depende de cuántos DSA [Clase I y/o Clase II] estén presentes en el momento del trasplante y trimestralmente después del trasplante. Los pacientes pueden tener un número infinito de anticuerpos específicos del donante, esta puntuación puede ser superior a 10. |
6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Vo AA, Lukovsky M, Toyoda M, Wang J, Reinsmoen NL, Lai CH, Peng A, Villicana R, Jordan SC. Rituximab and intravenous immune globulin for desensitization during renal transplantation. N Engl J Med. 2008 Jul 17;359(3):242-51. doi: 10.1056/NEJMoa0707894.
- Jordan SC, Tyan D, Stablein D, McIntosh M, Rose S, Vo A, Toyoda M, Davis C, Shapiro R, Adey D, Milliner D, Graff R, Steiner R, Ciancio G, Sahney S, Light J. Evaluation of intravenous immunoglobulin as an agent to lower allosensitization and improve transplantation in highly sensitized adult patients with end-stage renal disease: report of the NIH IG02 trial. J Am Soc Nephrol. 2004 Dec;15(12):3256-62. doi: 10.1097/01.ASN.0000145878.92906.9F.
- Jordan SC, Reinsmoen N, Peng A, Lai CH, Cao K, Villicana R, Toyoda M, Kahwaji J, Vo AA. Advances in diagnosing and managing antibody-mediated rejection. Pediatr Nephrol. 2010 Oct;25(10):2035-45; quiz 2045-8. doi: 10.1007/s00467-009-1386-4. Epub 2010 Jan 14.
- Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Sis B, Halloran PF, Birk PE, Campbell PM, Cascalho M, Collins AB, Demetris AJ, Drachenberg CB, Gibson IW, Grimm PC, Haas M, Lerut E, Liapis H, Mannon RB, Marcus PB, Mengel M, Mihatsch MJ, Nankivell BJ, Nickeleit V, Papadimitriou JC, Platt JL, Randhawa P, Roberts I, Salinas-Madriga L, Salomon DR, Seron D, Sheaff M, Weening JJ. Banff '05 Meeting Report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy ('CAN'). Am J Transplant. 2007 Mar;7(3):518-26. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01688.x.
- Shapiro R. Reducing antibody levels in patients undergoing transplantation. N Engl J Med. 2008 Jul 17;359(3):305-6. doi: 10.1056/NEJMe0804275. No abstract available.
- Vo AA, Zeevi A, Choi J, Cisneros K, Toyoda M, Kahwaji J, Peng A, Villicana R, Puliyanda D, Reinsmoen N, Haas M, Jordan SC. A phase I/II placebo-controlled trial of C1-inhibitor for prevention of antibody-mediated rejection in HLA sensitized patients. Transplantation. 2015 Feb;99(2):299-308. doi: 10.1097/TP.0000000000000592.
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Finalización del estudio (ACTUAL)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades Vasculares
- Enfermedades de la piel
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Hipersensibilidad, Inmediata
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades De La Piel Vasculares
- Hipersensibilidad
- Urticaria
- Enfermedades hereditarias por deficiencia del complemento
- Enfermedades de inmunodeficiencia primaria
- Angioedema
- Angioedemas Hereditarios
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes inactivadores del complemento
- Proteína inhibidora del complemento C1
- Proteínas inactivadoras del complemento C1
- Complemento C1
Otros números de identificación del estudio
- C1INH001CSMC
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