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Sicherheit und Verträglichkeit der Berinert®-Therapie (C1-Inhibitor) zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen

16. Februar 2017 aktualisiert von: Stanley Jordan, MD

Eine Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der Berinert®-Therapie (C1-Inhibitor) zur Verhinderung einer komplementabhängigen, Antikörper-vermittelten Abstoßung nach der Transplantation bei hoch HLA-sensibilisierten Patienten"

Die Organtransplantation bietet die einzige Hoffnung auf ein normales Leben für Patienten mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Für den hochsensibilisierten Patienten, Patienten mit Antikörpern gegen humane Leukozyten-Antigene (HLA), ist eine Transplantation extrem schwierig oder unmöglich, da vorgeformte Antikörper eine schwere Abstoßung und den Verlust von transplantierten Organen verursachen. Ungefähr 30 % der Transplantationsliste in den USA gelten als sensibilisiert (haben nachweisbare Antikörper gegen HLA-Antigene). Diese Anti-HLA (Anti-Human-Leukozyten-Antigen-Antikörper) stellen ein erhebliches Hindernis für die Transplantation dar, das kürzlich erfolgreich durch Desensibilisierungstherapien mit IVIG, Rituximab und/oder Plasmapherese (PE) angegangen wurde. Trotz des Erfolgs dieser Therapien bleiben die antikörpervermittelte Abstoßung (AMR) nach der Transplantation und die chronische antikörpervermittelte Abstoßung (CAMR) erhebliche Probleme. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass die Zugabe von Berinert (C1-Inhibitor) zum Behandlungsschema nach der Transplantation die Inzidenz der Antikörper-Mediation-Abstoßung signifikant reduzieren kann.

Zwanzig hochsensibilisierte Patienten, die sich einer Desensibilisierungsbehandlung unterzogen haben und auf eine Nierentransplantation warten, werden in die Studie aufgenommen. Nach der Transplantation wird bei diesen Patienten mit dem immunsuppressiven Behandlungsprotokoll nach der Transplantation begonnen. Zusätzlich erhalten die Patienten Berinert 20 Einheiten/kg täglich x 3 Tage, dann zweimal wöchentlich x 3 Wochen. Am Ende der Behandlung mit Berinert wird eine Nierenbiopsie durchgeführt. Die Probanden werden 6 Monate lang beobachtet, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Studienprotokolls zu bewerten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Einzelzentrum, Phase I/II, randomisiert Die Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von humanem C1-INH untersuchen, das nach der Transplantation gegeben wird, um die komplementabhängige, Antikörper-vermittelte Abstoßung (AMR) zu reduzieren oder zu verhindern, bei 20 Probanden (Erwachsene), die hoch- HLA-sensibilisiert (HS), (Panel-reaktive Antikörper > 30 % (PRA), wurden einer Desensibilisierung mit intravenösem Immunoglobin (IVIG) + Rituximab und/oder Plasmapherese unterzogen und warten auf eine Nierentransplantation von lebenden Spendern (LD)/verstorbenen Spendern (DD). Sobald Transplantationsangebote vorliegen, wird ein spenderspezifischer Crossmatch durchgeführt, um Anti-HLA-Antikörper und spenderspezifische Anti-HLA-Antikörper (DSA) nachzuweisen, die mit akuter Abstoßung oder Transplantatverlust in Verbindung gebracht werden. (Diese Anti-HLA-Antikörper (Anti-Human-Leukozyten-Antigen-Antikörper) können natürlicherweise oder aus früheren Schwangerschaften, Transfusionen oder früheren Transplantationen stammen.) Wenn nach der Desensibilisierung akzeptable Kreuzproben und Spender-spezifische Antikörperspiegel festgestellt werden, werden die Patienten mit der Transplantation eines lebenden Spenders/verstorbenen Spenders fortfahren. Bei Patienten, die Transplantate erhalten, werden vor der Transplantation Laborwerte für C1 INH-Spiegel, Komplement 3 (C3) und Komplement 4 (C4) bei der Transplantation erhalten. Zusätzlich zum standardmäßigen immunsuppressiven Protokoll nach der Transplantation erhalten die teilnehmenden Patienten Placebo oder 20 Einheiten/kg C1 INH zweimal wöchentlich x 4 Wochen. Am Ende der Behandlung wird eine Protokollbiopsie durchgeführt, um das Allotransplantat auf Anzeichen einer durch Antikörper vermittelten Abstoßung, einschließlich C4d-Färbung, zu untersuchen. Da bei etwa 25 % der hochsensibilisierten Patienten nach der Transplantation eine Antikörper-vermittelte Abstoßung auftritt und 85 % dieser Episoden der Antikörper-vermittelten Abstoßung im ersten Monat nach der Transplantation auftreten, sind wir der Meinung, dass die Bewertung der potenziellen Auswirkungen der C1-INH-Therapie in diesem Zusammenhang am besten beurteilt wird Zeitraum. Nach Abschluss der C1-INH-Therapie werden die Patienten für weitere 6 Monate nachbeobachtet, um die Funktion des Allotransplantats und Episoden der durch Antikörper vermittelten Abstoßung sowie spenderspezifische Antikörper zu beurteilen.

Die Probanden werden nachbeobachtet, um den Anteil zu bestimmen, der innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Studie Anzeichen einer Antikörper-vermittelten Abstoßung entwickelt. Darüber hinaus werden wir die transplantierten Patienten bewerten, um die Anzahl zu bestimmen, die 6 Monate lang ein lebensfähiges und funktionierendes Nierentransplantat erhalten. Alle Probanden werden auf Intent-to-Treat-Basis bewertet. Die Probandenzuwachsrate wird in den ersten drei Monaten auf nicht mehr als fünf Probanden pro Monat begrenzt, um die Sicherheit für alle Probanden zu gewährleisten. Nach Abschluss der C1-INH-Therapie werden Wiederholungslabore durchgeführt, um die Wirkung auf die Spiegel und die Korrelation mit möglichen Ereignissen zu bestimmen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90048
        • Cedars-Sinai Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Nierenerkrankung im Endstadium.
  • Keine bekannten Kontraindikationen für die Therapie mit Immunglobulin intravenös 10 %/Rituximab oder C1 INH.
  • Alter 18-65 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings.
  • Panel-reaktiver Antikörper [PRA] > 50 % nachgewiesen bei 3 aufeinanderfolgenden Proben, Patient mit hoher HLA-Sensibilisierung (humanes Leukozyten-Antigen) und ein Kandidat für die Transplantation von Lebendspendern/verstorbenen Spendern nach Desensibilisierung im Cedars Sinai Medical Center.
  • Bei der Transplantation muss der Patient einen Donor-spezifischen Antikörper/Crossmatch + nicht-HLA (Human Leukocyte Antigen) identischen Spender haben.

Der Proband/Elternteil/Erziehungsberechtigte muss in der Lage sein, die Einverständniserklärung zu verstehen und zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

  • Stillende oder trächtige Weibchen.
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder in der Lage sind, von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Formen der Empfängnisverhütung zu praktizieren.
  • HIV-positive Probanden.
  • Probanden, die positiv auf eine Hepatitis-B-Virusinfektion getestet wurden [positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Virus-Core-Antigen oder Hepatitis-B-Virus-e-Antigen/DNA] oder eine Hepatitis-C-Virusinfektion [positives Anti-Hepatitis-C-Virus (EIA) und bestätigende Hepatitis C-Virus-rekombinanter Immunoblot-Assay (RIBA)].
  • Personen mit aktiver Tuberkulose.
  • Patienten mit selektivem Immunglobulin-A-Mangel, Patienten mit bekannten Antikörpern gegen Immunglobulin A und Patienten mit Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder schweren systemischen Reaktionen auf einen Teil des klinischen Studienmaterials.
  • Probanden, die mehrere Organtransplantationen erhalten haben oder für die mehrere Organtransplantationen geplant sind.
  • Kürzliche Empfänger von zugelassenen oder attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von zwei Monaten nach dem Screening-Besuch (einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen der folgenden:
  • Adenovirus [Adenovirus-Lebendimpfstoff oral Typ 7] Varizellen [Varivax] Hepatitis A [VAQTA] Rotavirus [Rotashield] Gelbfieber [Y-F-Vax] Masern und Mumps [Masern- und Mumpsvirus-Lebendimpfstoff] Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff [M-M-R- II] Sabin oraler Polio-Impfstoff Tollwut-Impfstoffe [IMOVAX Rabies I.D., RabAvert])
  • Ein signifikant abnormales allgemeines Serum-Screening-Laborergebnis, definiert als weiße Blutkörperchen < 0,0 X 103/ml, Hämoglobin < 8,0 g/dL, Thrombozytenzahl < 100 X 103/ml, Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT] > 5-facher Obergrenze des Normalwerts und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT] > 5-fach Obergrenze des Normalbereichs.
  • Personen, die als nicht in der Lage gelten, das Protokoll einzuhalten.
  • Probanden mit aktiver Cytomegalovirus- oder Epstein-Barr-Virus-Infektion, wie durch Cytomegalovirus-spezifische Serologie (Immunglobulin G oder Immunglobulin M) definiert und durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion mit oder ohne kompatible Krankheit bestätigt.
  • Probanden mit bekannter Vorgeschichte eines früheren Myokardinfarkts innerhalb eines Jahres nach dem Screening.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte klinisch signifikanter thrombotischer Episoden und Patienten mit aktiver peripherer Gefäßerkrankung.
  • Einsatz von Untersuchungsmitteln innerhalb von 4 Wochen nach Teilnahme.
  • Allergie/Empfindlichkeit gegenüber C1-INH-Infusionen kennen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: VERDREIFACHEN

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: C1-Esterase-Inhibitor
10 Probanden erhalten zusätzlich zur standardmäßigen immunsuppressiven Therapie einen C1-Esterase-Inhibitor.
Arzneimittel: C1-Esterase-Inhibitor
C1-Esterase-Inhibitor 20 Einheiten/kg zweimal wöchentlich x 4 Wochen
Andere Namen:
  • Bernert
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
10 Probanden Placebo [normale Kochsalzlösung] zusätzlich zur immunsuppressiven Standardtherapie.
Arzneimittel: Placebos
NS (vergleichbares Volumen als Intervention) zweimal wöchentlich x 4 Wochen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Biopsie nach der Transplantation zur Identifizierung von Abstoßungsepisoden
Zeitfenster: 6 Monate

Die Probanden werden 6 Monate nach der Transplantation einer routinemäßigen Nierenbiopsie unterzogen, um auf Episoden einer akuten Abstoßung zu screenen.

Für die Zwecke dieser Untersuchung wird die Antikörper-vermittelte Abstoßung (AMR) wie folgt definiert:

  • Verschlechterung der Allotransplantatfunktion bei einem Transplantatempfänger mit hohem Risiko (d. h. sensibilisierter Patient mit Spender-spezifischen Antikörpern in der Vorgeschichte), gemessen anhand des Serumkreatinins und der geschätzten glomerulären Filtrationsrate
  • Assoziation mit dem Vorhandensein von Spender-spezifischen Antikörpern (normalerweise an Stärke zunehmend), gemessen durch Luminex-Techniken.
  • Biopsienachweis von Kapillaritis, Entzündung und C4d-Ablagerung.
6 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Serumkreatinin
Zeitfenster: 6 Monate
Das Serumkreatinin wird 6 Monate nach der Transplantation überprüft, um die Funktion des Allotransplantats zu überwachen.
6 Monate
Spenderspezifische Antikörper [DSA] Klasse I
Zeitfenster: 6 Monate

Spenderspezifische Antikörper [DSAs] Klasse I werden 1, 3 und 6 Monate nach der Transplantation überprüft, um die Funktion des Allotransplantats zu überwachen.

DSA wird anhand eines relativen Intensitätswerts (RIS) gemessen, der von 0 Punkten = kein DSA; 2 Punkte = <5000 MFI (schwache Intensität); 5 Punkte = 5000-10.000 MFI (mittlere Intensität); 10 Punkte = >10.000 MFI (starke Intensität). Jeder DSA kann maximal 10 Punkte erreichen. Patienten können jedoch mehr als einen DSA haben und die Punkte können sich zu mehr als 10 summieren. Dies hängt davon ab, wie viele DSAs [Klasse I und/oder Klasse II] zum Zeitpunkt der Transplantation und vierteljährlich nach der Transplantation vorhanden sind. Patienten können eine unendliche Anzahl von Spender-spezifischen Antikörpern haben, dieser Wert kann höher als 10 sein.
6 Monate
Spenderspezifische Antikörper [DSA] Klasse II
Zeitfenster: 6 Monate

Spenderspezifische Antikörper [DSAs] Klasse I werden 1, 3 und 6 Monate nach der Transplantation überprüft, um die Funktion des Allotransplantats zu überwachen.

DSA wird anhand eines relativen Intensitätswerts (RIS) gemessen, der von 0 Punkten = kein DSA; 2 Punkte = <5000 MFI (schwache Intensität); 5 Punkte = 5000-10.000 MFI (mittlere Intensität); 10 Punkte = >10.000 MFI (starke Intensität). Jeder DSA kann maximal 10 Punkte erreichen. Patienten können jedoch mehr als einen DSA haben und die Punkte können sich zu mehr als 10 summieren. Dies hängt davon ab, wie viele DSAs [Klasse I und/oder Klasse II] zum Zeitpunkt der Transplantation und vierteljährlich nach der Transplantation vorhanden sind.

Patienten können jedoch mehr als einen DSA haben und die Punkte können sich zu mehr als 10 summieren, dies hängt davon ab, wie viele DSAs [Klasse I und/oder Klasse II] zum Zeitpunkt der Transplantation und vierteljährlich nach der Transplantation vorhanden sind. Patienten können eine unendliche Anzahl von Spender-spezifischen Antikörpern haben, dieser Wert kann höher als 10 sein.
6 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Stanley Jordan, MD

Mitarbeiter

CSL Behring

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2011

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. November 2013

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. November 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. Mai 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. Juni 2010

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

2. Juni 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

21. März 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Februar 2017

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • C1INH001CSMC

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