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Sicurezza e tollerabilità della terapia Berinert® (inibitore C1) per prevenire il rigetto

16 febbraio 2017 aggiornato da: Stanley Jordan, MD

Uno studio di fase I/II per valutare la sicurezza e la tollerabilità della terapia Berinert® (inibitore C1) per prevenire il rigetto post-trapianto dipendente dal complemento e mediato da anticorpi in pazienti altamente sensibilizzati all'HLA"

Il trapianto di organi offre l'unica speranza per una vita normale per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi (ESRD). Per i pazienti altamente sensibilizzati, i pazienti con anticorpi contro gli antigeni leucocitari umani (HLA), il trapianto è estremamente difficile o impossibile poiché gli anticorpi preformati causeranno un grave rigetto e la perdita degli organi trapiantati. Circa il 30% dell'elenco dei trapianti negli Stati Uniti è considerato sensibilizzato (ha anticorpi rilevabili contro gli antigeni HLA). Questi anti-HLA (anticorpi anti-antigene leucocitario umano) rappresentano una barriera significativa al trapianto che è stata recentemente affrontata con successo utilizzando terapie di desensibilizzazione con IVIG, rituximab e/o plasmaferesi (PE). Nonostante il successo di queste terapie, il rigetto mediato da anticorpi post-trapianto (AMR) e il rigetto cronico mediato da anticorpi (CAMR) rimangono problemi significativi. Dati recenti suggeriscono che l'aggiunta di Berinert (inibitore C1) al regime di trattamento post-trapianto può ridurre significativamente l'incidenza del rifiuto della mediazione anticorpale.

Verranno arruolati nello studio venti pazienti altamente sensibilizzati che hanno subito un trattamento di desensibilizzazione e sono in attesa di trapianto di rene. Una volta trapiantati, questi pazienti verranno avviati al protocollo immunosoppressivo post-trapianto standard di cura. Inoltre, i pazienti riceveranno Berinert 20 unità/kg al giorno x 3 giorni, poi due volte alla settimana x 3 settimane. Al termine del trattamento Berinert verrà eseguita una biopsia renale. I soggetti saranno seguiti per 6 mesi per valutare la sicurezza e l'efficacia del protocollo di studio.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Singolo centro, fase I/II, randomizzato Lo studio esaminerà la sicurezza e l'efficacia del C1 INH umano somministrato dopo il trapianto per ridurre o prevenire il rigetto complemento-dipendente, mediato da anticorpi (AMR) in 20 soggetti (adulti) che sono altamente- HLA sensibilizzato (HS),(Panel Reactive Antibodies >30% (PRA), sono stati sottoposti a desensibilizzazione con immunoglobina per via endovenosa (IVIG) + rituximab e/o plasmaferesi e sono in attesa di trapianto di rene da donatore vivente (LD)/donatore deceduto (DD). Una volta prese in considerazione le offerte di trapianto, verrà eseguito un crossmatch specifico del donatore per rilevare gli anticorpi anti-HLA e gli anticorpi anti-HLA specifici del donatore (DSA) che sono associati a rigetto acuto o perdita del trapianto. (Questi anticorpi anti-HLA (anticorpi anti-antigene leucocitario umano) possono derivare naturalmente o da precedenti gravidanze, trasfusioni o trapianti precedenti.) Se dopo la desensibilizzazione si osservano crossmatch e livelli di anticorpi specifici del donatore accettabili, i pazienti procederanno al trapianto da donatore vivente/donatore deceduto. I pazienti che ricevono trapianti avranno laboratori pre-trapianto ottenuti per i livelli di C1 INH, Complemento 3 (C3) e Complemento 4 (C4) al trapianto. Oltre al protocollo immunosoppressivo post-trapianto standard, i pazienti partecipanti riceveranno placebo o 20 unità/kg di C1 INH due volte alla settimana per 4 settimane. Alla fine del trattamento, verrà eseguita una biopsia protocollare per valutare l'allotrapianto per l'evidenza di rigetto mediato da anticorpi, inclusa la colorazione C4d. Poiché circa il 25% dei pazienti altamente sensibilizzati va incontro a rigetto mediato da anticorpi dopo il trapianto e l'85% di questi episodi di rigetto mediato da anticorpi si verifica nel primo mese post-trapianto, riteniamo che la valutazione del potenziale impatto della terapia con C1 INH sia meglio valutata in questo periodo di tempo. Dopo il completamento della terapia con C1 INH, i pazienti saranno seguiti per altri 6 mesi per valutare la funzione dell'allotrapianto e gli episodi di rigetto mediato da anticorpi, nonché gli anticorpi specifici del donatore.

I soggetti saranno seguiti per determinare la percentuale che sviluppa evidenza di rifiuto mediato da anticorpi entro 6 mesi dal completamento dello studio. Inoltre valuteremo i pazienti trapiantati per determinare il numero che sostiene un allotrapianto di rene vitale e funzionante per 6 mesi. Tutti i soggetti saranno valutati in base all'intento di trattare. Il tasso di accumulo dei soggetti sarà limitato a non più di cinque soggetti al mese nei primi tre mesi per garantire la sicurezza a tutti i soggetti. I laboratori ripetuti verranno eseguiti al completamento della terapia con C1 INH per determinare l'effetto sui livelli e la correlazione con eventuali eventi potenziali.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

20

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90048
        • Cedars-Sinai Medical Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 65 anni (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Malattia renale allo stadio terminale.
  • Nessuna controindicazione nota per la terapia con Immune Globuillin Intravenous 10%/Rituximab o C1 INH.
  • Età 18-65 anni al momento dello screening.
  • Anticorpo reattivo del pannello [PRA] > 50% dimostrato su 3 campioni consecutivi, paziente altamente sensibilizzato HLA (antigene leucocitario umano) e candidato al trapianto da donatore vivente/donatore deceduto dopo la desensibilizzazione presso il Cedars Sinai Medical Center.
  • Al momento del trapianto, il paziente deve avere anticorpi specifici del donatore/corrispondenza incrociata + donatore identico non HLA (antigene leucocitario umano).

Il soggetto/genitore/tutore deve essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato.

Criteri di esclusione:

  • Donne in allattamento o in gravidanza.
  • Donne in età fertile che non sono disposte o in grado di praticare forme di contraccezione approvate dalla Food and Drug Administration [FDA].
  • Soggetti sieropositivi.
  • Soggetti che risultano positivi al test per l'infezione da virus dell'epatite B [antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo, antigene del nucleo del virus dell'epatite B o virus dell'epatite B e antigene/DNA] o infezione da virus dell'epatite C [virus anti-epatite C (EIA) positivo e conferma dell'epatite C Virus Recombinant ImmunoBlot Assay (RIBA)].
  • Soggetti con tubercolosi attiva.
  • Soggetti con deficit selettivo di immunoglobulina A, coloro che hanno anticorpi anti-immunoglobulina A noti e quelli con una storia di anafilassi o gravi risposte sistemiche a qualsiasi parte del materiale della sperimentazione clinica.
  • Soggetti che hanno ricevuto o per i quali sono previsti trapianti multipli di organi.
  • Riceventi recenti di qualsiasi vaccino vivo attenuato autorizzato o sperimentale entro due mesi dalla visita di screening (incluso ma non limitato a uno dei seguenti:
  • Adenovirus [Adenovirus vaccino vivo orale tipo 7] Varicella [Varivax] Epatite A [VAQTA] Rotavirus [Rotashield] Febbre gialla [Y-F-Vax] Morbillo e parotite [Vaccino contro morbillo e parotite vivo] Vaccino contro morbillo, parotite e rosolia [M-M-R- II] Sabin vaccino antipolio orale Vaccini contro la rabbia [IMOVAX Rabies I.D., RabAvert])
  • Un risultato di laboratorio di screening sierico generale significativamente anormale definito come globuli bianchi < 0,0 X 103/ml, un'emoglobina < 8,0 g/dL, una conta piastrinica < 100 X 103/ml, una transaminasi glutammico-ossalacetica [SGOT] > 5 volte il limite superiore della norma e una transaminasi glutammico-piruvica [SGPT] > 5 volte limite superiore del range normale.
  • Persone ritenute incapaci di rispettare il protocollo.
  • Soggetti con infezione attiva da citomegalovirus o virus di Epstein Barr come definita dalla sierologia specifica del citomegalovirus (immunoglobulina G o immunoglobulina M) e confermata dalla reazione a catena della polimerasi quantitativa con o senza una malattia compatibile.
  • Soggetti con una storia nota di precedente infarto del miocardio entro un anno dallo screening.
  • Soggetti con una storia di episodi trombotici clinicamente significativi e soggetti con malattia vascolare periferica attiva.
  • Uso di agenti sperimentali entro 4 settimane dalla partecipazione.
  • Conoscere l'allergia/sensibilità alle infusioni di C1 INH

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: PARALLELO
  • Mascheramento: TRIPLICARE

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Inibitore dell'esterasi C1
10 soggetti riceveranno l'inibitore dell'esterasi C1 in aggiunta alla terapia immunosoppressiva standard.
Droga: Inibitore dell'esterasi C1
Inibitore dell'esterasi C1 20 unità/kg due volte alla settimana x 4 settimane
Altri nomi:
  • Berinert
PLACEBO_COMPARATORE: Placebo
10 soggetti placebo [soluzione salina normale] in aggiunta alla terapia immunosoppressiva standard.
Droga: Placebo
NS (volume comparabile come intervento) due volte alla settimana x 4 settimane

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Biopsia post-trapianto per identificare gli episodi di rigetto
Lasso di tempo: 6 mesi

I soggetti verranno sottoposti a una biopsia renale di routine 6 mesi dopo il trapianto per lo screening di episodi di rigetto acuto.

Ai fini di questa indagine, il rigetto mediato da anticorpi (AMR) è definito come segue:

  • Deterioramento della funzione dell'allotrapianto in un ricevente di trapianto ad alto rischio (es. paziente sensibilizzato con anamnesi di anticorpi specifici del donatore) misurata in base alla creatinina sierica e al tasso di filtrazione glomerulare stimato
  • Associazione con la presenza di anticorpi specifici del donatore (di solito in aumento di forza) misurati con tecniche luminex.
  • Biopsia evidenza di capillarite, infiammazione e deposizione di C4d.
6 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Siero di creatinina
Lasso di tempo: 6 mesi
La creatinina sierica sarà controllata 6 mesi dopo il trapianto per monitorare la funzione dell'allotrapianto.
6 mesi
Anticorpi specifici del donatore [DSA] Classe I
Lasso di tempo: 6 mesi

Gli anticorpi specifici del donatore [DSA] di classe I verranno controllati 1, 3 e 6 mesi dopo il trapianto per monitorare la funzione dell'allotrapianto.

I DSA saranno misurati utilizzando un punteggio di intensità relativa (RIS) compreso tra 0 punti = nessun DSA; 2 punti = <5000MFI (intensità debole); 5 punti = 5000-10.000 MFI (intensità moderata); 10 punti = >10.000MFI (forte intensità). Ogni DSA può avere un punteggio massimo di 10. Tuttavia, i pazienti possono avere più di un DSA e i punti possono sommarsi a più di 10. questo dipende da quanti DSA [Classe I e/o Classe II] sono presenti al momento del trapianto e trimestralmente dopo il trapianto. I pazienti possono avere un numero infinito di anticorpi specifici del donatore, questo punteggio può essere superiore a 10.
6 mesi
Anticorpi specifici del donatore [DSA] Classe II
Lasso di tempo: 6 mesi

Gli anticorpi specifici del donatore [DSA] di classe I verranno controllati 1, 3 e 6 mesi dopo il trapianto per monitorare la funzione dell'allotrapianto.

I DSA saranno misurati utilizzando un punteggio di intensità relativa (RIS) compreso tra 0 punti = nessun DSA; 2 punti = <5000MFI (intensità debole); 5 punti = 5000-10.000 MFI (intensità moderata); 10 punti = >10.000MFI (forte intensità). Ogni DSA può avere un punteggio massimo di 10. Tuttavia, i pazienti possono avere più di un DSA e i punti possono sommarsi a più di 10. questo dipende da quanti DSA [Classe I e/o Classe II] sono presenti al momento del trapianto e trimestralmente dopo il trapianto.

Tuttavia, i pazienti possono avere più di un DSA e i punti possono sommarsi a più di 10, questo dipende da quanti DSA [Classe I e/o Classe II] sono presenti al momento del trapianto e trimestralmente dopo il trapianto. I pazienti possono avere un numero infinito di anticorpi specifici del donatore, questo punteggio può essere superiore a 10.
6 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Stanley Jordan, MD

Collaboratori

CSL Behring

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 agosto 2011

Completamento primario (EFFETTIVO)

1 novembre 2013

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

1 novembre 2013

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

26 maggio 2010

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 giugno 2010

Primo Inserito (STIMA)

2 giugno 2010

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

21 marzo 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

16 febbraio 2017

Ultimo verificato

1 febbraio 2017

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • C1INH001CSMC

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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