Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Безопасность и переносимость терапии Berinert® (C1 Inhibitor) для предотвращения отторжения

16 февраля 2017 г. обновлено: Stanley Jordan, MD

Испытание фазы I/II для оценки безопасности и переносимости терапии Беринерт® (ингибитор С1) для предотвращения комплементозависимого, опосредованного антителами отторжения после трансплантации у пациентов с высокой чувствительностью к HLA

Трансплантация органов дает единственную надежду на нормальную жизнь для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе (ТПН). Для высокосенсибилизированных пациентов, больных с антителами к человеческим лейкоцитарным антигенам (HLA), трансплантация крайне затруднена или невозможна, поскольку предварительно сформированные антитела вызовут тяжелое отторжение и потерю трансплантированных органов. Приблизительно 30% списка трансплантатов в США считаются сенсибилизированными (имеют обнаруживаемые антитела к антигенам HLA). Эти анти-HLA (антитела против человеческого лейкоцитарного антигена) создают значительный барьер для трансплантации, который недавно был успешно устранен с помощью десенсибилизирующей терапии с помощью ВВИГ, ритуксимаба и/или плазмафереза ​​(ПЭ). Несмотря на успех этих методов лечения, посттрансплантационное отторжение, опосредованное антителами (AMR), и хроническое отторжение, опосредованное антителами (CAMR), остаются серьезными проблемами. Последние данные свидетельствуют о том, что добавление беринерта (ингибитора C1) к схеме лечения после трансплантации может значительно снизить частоту отторжения посредством антител.

В исследование будут включены 20 высокосенсибилизированных пациентов, прошедших курс десенсибилизирующего лечения и ожидающих пересадки почки. После трансплантации этим пациентам будет начат стандартный посттрансплантационный иммуносупрессивный протокол. Кроме того, пациенты будут получать Беринерт 20 ЕД/кг ежедневно в течение 3 дней, затем два раза в неделю в течение 3 недель. По окончании лечения препаратом Беринерт будет выполнена биопсия почки. Субъекты будут наблюдаться в течение 6 месяцев для оценки безопасности и эффективности протокола исследования.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Единый центр, фаза I/II, рандомизированное. В исследовании будет изучена безопасность и эффективность человеческого изониазида C1, вводимого после трансплантации, для уменьшения или предотвращения комплемент-зависимого, опосредованного антителами отторжения (AMR) у 20 субъектов (взрослых), которые являются высоко- HLA-сенсибилизированные (HS) (панельные реактивные антитела > 30% (PRA)), подвергшиеся десенсибилизации с помощью внутривенного иммуноглобина (ВВИГ) + ритуксимаб и/или плазмафереза ​​и ожидающие трансплантации почки от живого донора (LD)/мертвого донора (DD). После того, как предложения по трансплантации будут приняты, будет проведена донор-специфическая перекрестная совместимость для обнаружения анти-HLA-антител и донор-специфических анти-HLA-антител (DSA), которые связаны с острым отторжением или потерей трансплантата. (Эти антитела против HLA (антитела к человеческому лейкоцитарному антигену) могут возникать естественным путем или в результате предыдущей беременности, переливаний или предшествующих трансплантаций.) Если после десенсибилизации наблюдаются приемлемые перекрестные совпадения и уровни донор-специфических антител, пациенты переходят к трансплантации от живого донора/умершего донора. У пациентов, получающих трансплантаты, будут лабораторные анализы перед трансплантацией для определения уровней C1 INH, комплемента 3 (C3) и комплемента 4 (C4) при трансплантации. В дополнение к стандартному протоколу посттрансплантационной иммуносупрессии участвующие пациенты будут получать плацебо или 20 ЕД/кг C1 INH два раза в неделю X 4 недели. В конце лечения будет проведена протокольная биопсия для оценки аллотрансплантата на наличие признаков отторжения, опосредованного антителами, включая окрашивание C4d. Поскольку около 25 % высокосенсибилизированных пациентов испытывают антитело-опосредованное отторжение после трансплантации, а 85 % этих эпизодов антитело-опосредованного отторжения приходится на 1-й месяц после трансплантации, мы считаем, что оценка потенциального воздействия терапии C1 INH лучше всего проводится в этом временной период. После завершения терапии C1 INH пациенты будут находиться под наблюдением в течение дополнительных 6 месяцев для оценки функции аллотрансплантата и эпизодов отторжения, опосредованного антителами, а также донорских специфических антител.

Субъекты будут отслеживаться для определения доли, у которых появятся признаки опосредованного антителами отторжения в течение 6 месяцев после завершения исследования. Кроме того, мы будем оценивать пересаженных пациентов, чтобы определить число тех, кто поддерживает жизнеспособность и функционирование аллотрансплантата почки в течение 6 месяцев. Все субъекты будут оцениваться на основе намерения лечить. Скорость набора субъектов будет ограничена не более чем пятью субъектами в месяц в течение первых трех месяцев, чтобы обеспечить безопасность для всех субъектов. Повторные лабораторные исследования будут проводиться по завершении терапии C1 INH для определения влияния на уровни и корреляции с любыми потенциальными событиями.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

20

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 65 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Терминальная стадия почечной недостаточности.
  • Нет известных противопоказаний для терапии иммуноглобулином внутривенно 10%/ритуксимабом или C1 INH.
  • Возраст 18-65 лет на момент скрининга.
  • Панельные реактивные антитела [PRA]> 50% продемонстрированы в 3 последовательных образцах, пациент с высокой сенсибилизацией HLA (человеческий лейкоцитарный антиген) и кандидат на трансплантацию от живого донора / умершего донора после десенсибилизации в медицинском центре Cedars Sinai.
  • При трансплантации у пациента должны быть донорские специфические антитела/перекрестная совместимость + идентичный донор, не являющийся HLA (человеческим лейкоцитарным антигеном).

Субъект/родитель/опекун должен быть в состоянии понять и дать информированное согласие.

Критерий исключения:

  • Кормящие или беременные самки.
  • Женщины детородного возраста, которые не желают или не могут практиковать формы контрацепции, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA].
  • ВИЧ-положительные субъекты.
  • Субъекты с положительным результатом теста на инфекцию вируса гепатита В [положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В, ядерный антиген вируса гепатита В или антиген/ДНК вируса гепатита В] или инфекцию вируса гепатита С [положительный результат на вирус гепатита С (ИФА) и подтверждающий гепатит Рекомбинантный иммуноблот-анализ вируса C (RIBA)].
  • Субъекты с активным туберкулезом.
  • Субъекты с селективным дефицитом иммуноглобулина А, те, у кого известны антитела против иммуноглобулина А, и те, у кого в анамнезе были анафилаксия или тяжелые системные реакции на любую часть материала клинического испытания.
  • Субъекты, которые получили или которым запланирована множественная трансплантация органов.
  • Недавние реципиенты любой лицензированной или экспериментальной живой аттенуированной(ых) вакцины(ов) в течение двух месяцев после визита для скрининга (включая, помимо прочего, любое из следующего:
  • Аденовирус [Вакцина против аденовируса живая пероральная тип 7] Ветряная оспа [Varivax] Гепатит A [VAQTA] Ротавирус [Rotashield] Желтая лихорадка [Y-F-Vax] Корь и паротит [Вакцина против вируса кори и эпидемического паротита живая] Вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи [M-M-R- II] Пероральная полиомиелитная вакцина Сэбина Вакцины против бешенства [IMOVAX Rabies I.D., RabAvert])
  • Значительно аномальный общий результат лабораторного скрининга сыворотки, определенный как лейкоцит < 0,0 X 103/мл, гемоглобин < 8,0 г/дл, количество тромбоцитов < 100 X 103/мл, , сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT] > 5X верхний предел нормы и сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT] >5X верхняя граница нормального диапазона.
  • Лица, признанные неспособными соблюдать протокол.
  • Субъекты с активной цитомегаловирусной инфекцией или вирусом Эпштейна-Барр, как определено специфичной для цитомегаловируса серологией (иммуноглобулин G или иммуноглобулин M) и подтверждено количественной полимеразной цепной реакцией с наличием или отсутствием совместимого заболевания.
  • Субъекты с известной историей предыдущего инфаркта миокарда в течение одного года скрининга.
  • Субъекты с историей клинически значимых тромботических эпизодов и с активным заболеванием периферических сосудов.
  • Использование исследуемых агентов в течение 4 недель после участия.
  • Знайте аллергию / чувствительность к инфузии C1 INH

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
  • Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
  • Маскировка: ТРОЙНОЙ

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Ингибитор эстеразы C1
10 субъектов будут получать ингибитор С1-эстеразы в дополнение к стандартной иммуносупрессивной терапии.
Лекарство: Ингибитор эстеразы C1
Ингибитор эстеразы C1 20 единиц/кг два раза в неделю x 4 недели
Другие имена:
  • Беринерт
PLACEBO_COMPARATOR: Плацебо
10 субъектов плацебо [физиологический раствор] в дополнение к стандартной иммуносупрессивной терапии.
Лекарство: Плацебо
NS (сопоставимый объем с вмешательством) два раза в неделю x 4 недели

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Посттрансплантационная биопсия для выявления эпизодов отторжения
Временное ограничение: 6 месяцев

Через 6 месяцев после трансплантации у субъектов будет обычная биопсия почки для скрининга эпизодов острого отторжения.

Для целей данного исследования антитело-опосредованное отторжение (AMR) определяется следующим образом:

  • Ухудшение функции аллотрансплантата у реципиента высокого риска (т. сенсибилизированный пациент с донорскими специфическими антителами в анамнезе) измеряется по креатинину сыворотки и расчетной скорости клубочковой фильтрации
  • Ассоциация с присутствием донор-специфического антитела (обычно с увеличением силы), измеренная с помощью люминекс-методов.
  • Биопсия свидетельствует о капиллярите, воспалении и отложении C4d.
6 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Сывороточный креатинин
Временное ограничение: 6 месяцев
Креатинин сыворотки будет проверяться через 6 месяцев после трансплантации для мониторинга функции аллотрансплантата.
6 месяцев
Донор-специфические антитела [ДСА] Класс I
Временное ограничение: 6 месяцев

Донор-специфические антитела [DSA] класса I будут проверены через 1, 3 и 6 месяцев после трансплантации для мониторинга функции аллотрансплантата.

DSA будет измеряться с использованием показателя относительной интенсивности (RIS) в диапазоне от 0 баллов = без DSA; 2 балла = <5000MFI (слабая интенсивность); 5 баллов = 5000-10 000 MFI (умеренная интенсивность); 10 баллов = >10 000 MFI (сильная интенсивность). Каждый DSA может иметь максимум 10 баллов. Однако у пациентов может быть более одного DSA, и в сумме баллов может быть более 10. это зависит от того, сколько DSA [класса I и/или класса II] присутствует во время трансплантации и ежеквартально после трансплантации. У пациентов может быть бесконечное количество донор-специфических антител, этот показатель может быть выше 10.
6 месяцев
Донор-специфические антитела [ДСА] Класс II
Временное ограничение: 6 месяцев

Донор-специфические антитела [DSA] класса I будут проверены через 1, 3 и 6 месяцев после трансплантации для мониторинга функции аллотрансплантата.

DSA будет измеряться с использованием показателя относительной интенсивности (RIS) в диапазоне от 0 баллов = без DSA; 2 балла = <5000MFI (слабая интенсивность); 5 баллов = 5000-10 000 MFI (умеренная интенсивность); 10 баллов = >10 000 MFI (сильная интенсивность). Каждый DSA может иметь максимум 10 баллов. Однако у пациентов может быть более одного DSA, и в сумме баллов может быть более 10. это зависит от того, сколько DSA [класса I и/или класса II] присутствует во время трансплантации и ежеквартально после трансплантации.

Тем не менее, пациенты могут иметь более одного DSA, и количество баллов может составлять более 10, это зависит от того, сколько DSA [класса I и/или класса II] присутствует во время трансплантации и ежеквартально после трансплантации. У пациентов может быть бесконечное количество донор-специфических антител, этот показатель может быть выше 10.
6 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Stanley Jordan, MD

Соавторы

CSL Behring

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 августа 2011 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 ноября 2013 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 ноября 2013 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

26 мая 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

1 июня 2010 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

2 июня 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

21 марта 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

16 февраля 2017 г.

Последняя проверка

1 февраля 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • C1INH001CSMC

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться