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Sécurité et tolérance de la thérapie Berinert® (inhibiteur C1) pour prévenir le rejet

16 février 2017 mis à jour par: Stanley Jordan, MD

Un essai de phase I/II pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la thérapie Berinert® (inhibiteur C1) pour prévenir le rejet post-greffe dépendant du complément et médié par les anticorps chez les patients hautement sensibilisés au HLA"

La transplantation d'organes offre le seul espoir d'une vie normale pour les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse (IRT). Pour le patient hautement sensibilisé, les patients avec des anticorps dirigés contre les antigènes leucocytaires humains (HLA), la transplantation est extrêmement difficile, voire impossible, car les anticorps préformés entraîneront un rejet sévère et la perte des organes transplantés. Environ 30 % de la liste des greffes aux États-Unis sont considérées comme sensibilisées (ont des anticorps détectables contre les antigènes HLA). Ces anti-HLA (anticorps anti-Human Leukocyte Antigen) constituent un obstacle important à la transplantation qui a récemment été surmonté avec succès en utilisant des thérapies de désensibilisation avec IVIG, rituximab et/ou plasmaphérèse (PE). Malgré le succès de ces thérapies, le rejet médié par les anticorps (RAM) post-transplantation et le rejet chronique médié par les anticorps (CAMR) restent des problèmes importants. Des données récentes suggèrent que l'ajout de Berinert (inhibiteur C1) au régime de traitement post-transplantation peut réduire considérablement l'incidence du rejet de la médiation des anticorps.

Vingt patients hautement sensibilisés ayant suivi un traitement de désensibilisation et en attente d'une greffe de rein seront inclus dans l'étude. Une fois transplantés, ces patients commenceront le protocole immunosuppresseur post-transplantation standard. De plus, les patients recevront Berinert 20 unités/kg par jour pendant 3 jours, puis deux fois par semaine pendant 3 semaines. À la fin du traitement par Berinert, une biopsie rénale sera effectuée. Les sujets seront suivis pendant 6 mois pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du protocole d'étude.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Centre unique, phase I/II, randomisé L'essai examinera l'innocuité et l'efficacité du C1 INH humain administré après la greffe pour réduire ou prévenir le rejet médié par les anticorps (RAM) dépendant du complément chez 20 sujets (adultes) qui sont hautement HLA sensibilisé (HS), (Panel Reactive Antibodies >30% (PRA), ont subi une désensibilisation avec immunoglobine intraveineuse (IVIG) + rituximab et/ou plasmaphérèse et sont en attente d'une greffe de rein de donneur vivant (LD)/donneur décédé (DD). Une fois les offres de greffe acceptées, un crossmatch spécifique au donneur sera effectué pour détecter les anticorps anti-HLA et les anticorps anti-HLA spécifiques au donneur (DSA) qui sont associés à un rejet aigu ou à une perte de greffon. (Ces anticorps anti-HLA (anticorps anti-Human Leukocyte Antigen) peuvent résulter naturellement ou d'une grossesse, de transfusions ou de greffes antérieures.) Si des compatibilités croisées acceptables et des taux d'anticorps spécifiques du donneur sont observés après la désensibilisation, les patients passeront à une greffe de donneur vivant/donneur décédé. Les patients recevant des greffes auront des analyses de laboratoire pré-transplantation obtenues pour les niveaux de C1 INH, Complément 3 (C3) et Complément 4 (C4) lors de la greffe. En plus du protocole immunosuppresseur post-transplantation standard, les patients participants recevront un placebo ou 20 unités/kg de C1 INH deux fois par semaine pendant 4 semaines. À la fin du traitement, une biopsie protocolaire sera effectuée pour évaluer l'allogreffe à la recherche de preuves de rejet par médiation d'anticorps, y compris la coloration C4d. Étant donné qu'environ 25 % des patients hautement sensibilisés subissent un rejet à médiation par les anticorps après la greffe et que 85 % de ces épisodes de rejet à médiation par les anticorps surviennent au cours du 1er mois après la greffe, nous pensons que l'évaluation de l'impact potentiel de la thérapie C1 INH est mieux évaluée dans ce période de temps. Après la fin de la thérapie C1 INH, les patients seront suivis pendant 6 mois supplémentaires pour évaluer la fonction de l'allogreffe et les épisodes de rejet médié par les anticorps ainsi que les anticorps spécifiques du donneur.

Les sujets seront suivis pour déterminer la proportion qui développe des preuves de rejet médié par les anticorps dans les 6 mois suivant la fin de l'étude. De plus, nous évaluerons les patients transplantés pour déterminer le nombre de patients qui maintiendront une allogreffe rénale viable et fonctionnelle pendant 6 mois. Tous les sujets seront évalués en intention de traiter. Le taux d'accumulation des sujets sera limité à un maximum de cinq sujets par mois au cours des trois premiers mois afin d'assurer la sécurité de tous les sujets. Des laboratoires répétés seront effectués à la fin de la thérapie C1 INH pour déterminer l'effet sur les niveaux et la corrélation avec tout événement potentiel.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

20

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90048
        • Cedars-Sinai Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Phase terminale de la maladie rénale.
  • Aucune contre-indication connue pour le traitement par Immunoglobuilline intraveineuse 10 %/Rituximab ou C1 INH.
  • Âge 18-65 ans au moment du dépistage.
  • Panel Reactive Antibody [PRA]> 50% démontré sur 3 échantillons consécutifs, Patient hautement sensibilisé au HLA (Human Leukocyte Antigen) et candidat à la transplantation de donneur vivant / donneur décédé après désensibilisation au Cedars Sinai Medical Center.
  • Lors de la greffe, le patient doit avoir un anticorps spécifique du donneur / une compatibilité croisée + un donneur identique non HLA (Human Leukocyte Antigen).

Le sujet/parent/tuteur doit être en mesure de comprendre et de fournir un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

  • Femelles allaitantes ou gestantes.
  • Femmes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser les formes de contraception approuvées par la Food and Drug Administration [FDA].
  • Sujets séropositifs.
  • - Sujets dont le test est positif pour l'infection par le virus de l'hépatite B [positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B, l'antigène central du virus de l'hépatite B ou l'antigène e du virus de l'hépatite B / ADN] ou infection par le virus de l'hépatite C [positif pour le virus anti-hépatite C (EIA) et confirmation de l'hépatite C Virus Recombinant ImmunoBlot Assay (RIBA)].
  • Sujets atteints de tuberculose active.
  • Sujets présentant un déficit sélectif en immunoglobuline A, ceux qui ont des anticorps anti-immunoglobuline A connus et ceux qui ont des antécédents d'anaphylaxie ou de réponses systémiques sévères à toute partie du matériel d'essai clinique.
  • Sujets ayant reçu ou pour lesquels des greffes d'organes multiples sont prévues.
  • Récipiendaires récents de tout vaccin vivant atténué autorisé ou expérimental dans les deux mois suivant la visite de dépistage (y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :
  • Adénovirus [Adenovirus vaccin vivant oral type 7] Varicelle [Varivax] Hépatite A [VAQTA] Rotavirus [Rotashield] Fièvre jaune [Y-F-Vax] Rougeole et oreillons [Vaccin vivant contre la rougeole et les oreillons] Vaccin rougeole, oreillons et rubéole [M-M-R- II] Vaccin antipoliomyélitique oral Sabin Vaccins antirabiques [IMOVAX Rabies I.D., RabAvert])
  • Un résultat de laboratoire de dépistage sérique général significativement anormal défini comme un nombre de globules blancs < 0,0 X 103/ml, une hémoglobine < 8,0 g/dL, une numération plaquettaire < 100 X 103/ml, une transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT] > 5X la limite supérieure de la normale et une transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT] > 5X limite supérieure de la plage normale.
  • Les personnes jugées incapables de se conformer au protocole.
  • Sujets atteints d'une infection active à cytomégalovirus ou à virus Epstein Barr, telle que définie par la sérologie spécifique au cytomégalovirus (immunoglobuline G ou immunoglobuline M) et confirmée par une réaction en chaîne par polymérase quantitative avec ou sans maladie compatible.
  • Sujets ayant des antécédents connus d'infarctus du myocarde dans l'année suivant le dépistage.
  • Sujets ayant des antécédents d'épisodes thrombotiques cliniquement significatifs et sujets atteints d'une maladie vasculaire périphérique active.
  • Utilisation d'agents expérimentaux dans les 4 semaines suivant la participation.
  • Connaître l'allergie/sensibilité aux perfusions de C1 INH

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: TRIPLER

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Inhibiteur de la C1 estérase
10 sujets recevront un inhibiteur de la C1 estérase en plus d'un traitement immunosuppresseur standard.
Médicament: Inhibiteur de la C1 estérase
Inhibiteur de la C1 estérase 20 unités/kg deux fois par semaine x 4 semaines
Autres noms:
  • Berinert
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
10 sujets placebo [solution saline normale] en plus d'un traitement immunosuppresseur standard.
Médicament: Placebos
NS (volume comparable à l'intervention) deux fois par semaine x 4 semaines

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Biopsie post-transplantation pour identifier les épisodes de rejet
Délai: 6 mois

Les sujets subiront une biopsie rénale de routine 6 mois après la greffe pour dépister les épisodes de rejet aigu.

Aux fins de cette enquête, le rejet médié par les anticorps (RAM) est défini comme suit :

  • Détérioration de la fonction de l'allogreffe chez un receveur de greffe à haut risque (c.-à-d. patient sensibilisé avec des antécédents d'anticorps spécifiques du donneur) mesuré par la créatinine sérique et le taux de filtration glomérulaire estimé
  • Association avec la présence d'anticorps spécifiques du donneur (généralement en augmentation de force) mesurés par les techniques luminex.
  • Preuve de biopsie de capillarite, d'inflammation et de dépôt de C4d.
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Créatinine sérique
Délai: 6 mois
La créatinine sérique sera vérifiée 6 mois après la greffe pour surveiller la fonction de l'allogreffe.
6 mois
Anticorps spécifiques du donneur [DSA] Classe I
Délai: 6 mois

Les anticorps spécifiques du donneur [DSA] de classe I seront vérifiés 1, 3 et 6 mois après la greffe pour surveiller la fonction de l'allogreffe.

Le DSA sera mesuré à l'aide d'un score d'intensité relative (RIS) allant de 0 points = aucun DSA ; 2 points = <5000MFI (faible intensité) ; 5 points = 5 000-10 000 MFI (intensité modérée) ; 10 points = >10 000MFI (forte intensité). Chaque DSA peut avoir un score de 10 maximum. Cependant, les patients peuvent avoir plus d'un DSA et les points peuvent totaliser plus de 10. Cela dépend du nombre de DSA [Classe I et/ou Classe II] présents au moment de la greffe et trimestriellement après la greffe. Les patients peuvent avoir un nombre infini d'anticorps spécifiques au donneur, ce score peut être supérieur à 10.
6 mois
Anticorps spécifiques du donneur [DSA] Classe II
Délai: 6 mois

Les anticorps spécifiques du donneur [DSA] de classe I seront vérifiés 1, 3 et 6 mois après la greffe pour surveiller la fonction de l'allogreffe.

Le DSA sera mesuré à l'aide d'un score d'intensité relative (RIS) allant de 0 points = aucun DSA ; 2 points = <5000MFI (faible intensité) ; 5 points = 5 000-10 000 MFI (intensité modérée) ; 10 points = >10 000MFI (forte intensité). Chaque DSA peut avoir un score de 10 maximum. Cependant, les patients peuvent avoir plus d'un DSA et les points peuvent totaliser plus de 10. Cela dépend du nombre de DSA [Classe I et/ou Classe II] présents au moment de la greffe et trimestriellement après la greffe.

Cependant, les patients peuvent avoir plus d'un DSA et les points peuvent totaliser plus de 10, cela dépend du nombre de DSA [Classe I et/ou Classe II] présents au moment de la greffe et trimestriellement après la greffe. Les patients peuvent avoir un nombre infini d'anticorps spécifiques au donneur, ce score peut être supérieur à 10.
6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Stanley Jordan, MD

Collaborateurs

CSL Behring

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 août 2011

Achèvement primaire (RÉEL)

1 novembre 2013

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 novembre 2013

Dates d'inscription aux études

Première soumission

26 mai 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 juin 2010

Première publication (ESTIMATION)

2 juin 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

21 mars 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 février 2017

Dernière vérification

1 février 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • C1INH001CSMC

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