고위험 골수이형성증+급성 백혈병에서 경구 및 IV 클로파라빈의 PK 연구
고위험 골수이형성증 및 급성 백혈병 환자에서 경구 및 정맥 클로파라빈의 약동학 연구 - 클로파라빈 제거율에 대한 경구 생체이용률 및 시메티딘의 효과 결정
연구 개요
상세 설명
클로파라빈은 혈액 악성종양에서 활동하는 2세대 아데노신 뉴클레오사이드 유사체입니다. 재발성 불응성 ALL 소아에서 사용하도록 FDA 승인을 얻었으며 초기 단계 연구에서 AML 및 MDS 환자에서 활동이 나타났습니다. 급성 백혈병 및 MDS에서 클로파라빈의 활성은 단독 및 시토신 아라비노사이드(araC)와의 조합, 그리고 재발-불응 환자 및 치료되지 않은 노인 모두에서 여러 단계 I 및 II 연구에서 확립되었습니다.
I.V.를 비교하는 약동학 조사. 그리고 P.O. 동일한 환자에게 투약한 적이 없습니다. 또한, 인간에서 클로파라빈 약동학에 대한 OCT2 억제 효과는 조사되지 않았습니다. 클로파라빈이 혈액종양학에서 더 광범위한 적응증을 획득함에 따라 OCT2 억제 설정에서 약물 노출 및 독성 증가 가능성은 임상적으로 중요합니다. 특히, 생체 이용률 및 OCT2 메커니즘은 신장 기능이 손상되고 메트포르민(기질) 및 트리메토프림(여러 중 하나 억제제). OCT2는 여러 고형 종양 세포주에서 발현되며 양이온성 세포독소의 종양 흡수에 역할을 하는 것으로 생각됩니다. OCT2 또는 다른 수송체가 백혈병 모세포에서 발현되는지 또는 약물 섭취에 영향을 미치는지는 조사되지 않았습니다. 그러나 클로파라빈에 반응하는 환자는 세포 내 클로파라빈 삼인산을 축적하는 반면 비반응자는 그렇지 않다는 사실에 대한 몇 가지 기계론적 설명 중 하나는 약물 전달체 발현의 변화일 수 있습니다.
OCT2를 암호화하는 유전자에서 단일 뉴클레오티드 다형성이 확인되었으며, 이는 기질 흡수 또는 억제제 효능에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 다형성은 개인 간 클로파라빈 약동학 및 약력학의 차이를 설명할 수 있지만, 이 현상의 가능성은 이전에 조사되지 않았습니다.
환자들은 유도 요법으로 클로파라빈을 5회 용량으로 받게 됩니다. 처음에 용량 증량 또는 증량 해제 기준이 충족되지 않는 한 환자는 용량 수준 0(IV 클로파라빈 15mg/m2; 경구 클로파라빈 30mg/m2)에 할당됩니다. 처음 3회 용량(1일, 3일 및 5일)을 투여한 후 다음 클로파라빈 용량을 투여할 때까지 휴약 기간을 연장합니다. 세척 기간 동안 PK 샘플링을 위한 빈번한 정맥 절개는 UNC 임상 중개 연구 센터(CTRC)의 외래 환자 환경에서 수행됩니다. 유도 기간은 혈액학적 독성이 회복되는 시간에 따라 결정됩니다(혈소판 >50 x 109/리터, ANC >1.0x109/리터).
CR을 달성한 AML 환자 및 CR, PR 또는 혈액학적 개선을 달성한 MDS 환자는 할당된 용량 수준(0: 30 mg/m2, -1: 20mg/m2, +1: 40mg/m2). 강화 주기는 이전 클로파라빈 주기의 첫 번째 날로부터 28일 이후에 시작됩니다. 환자는 각 주기 후 반응에 대해 평가될 것이며, 반응 또는 진행 부족이 유지되고 3-4등급 비혈액학적 독성이 관찰되지 않는 한 최대 총 6주기의 요법에 대한 시험을 계속할 것입니다. 인내심 있는.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, 미국, 27599
- University of North Carolina at Chapel Hill
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제를 사용한 이전 요법에 1회 이상 실패했거나 골수 골수모세포가 10% 이상인 중급-2의 IPSS 위험이 있는 18세 이상의 MDS 환자
- IPSS 고위험군인 18세 이상의 MDS 환자
- 만 18세 이상의 CMML(만성 골수단핵구성 백혈병) 환자
- 60세 이상의 미치료 AML 또는 Ph-음성 ALL 환자로서 연령, 장기 기능 또는 동반이환에 기반한 집중 안트라사이클린 기반 유도 요법의 후보가 아닌 것으로 간주됩니다.
- 초기 유도 요법 후 실패 또는 재발한 60세 이상의 AML 또는 Ph-음성 ALL 환자
- 서명된 서면 동의서를 제공합니다.
- 조사 성격, 연구의 잠재적 위험 및 이점을 이해할 수 있고 유효한 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있습니다.
다음 실험실 값으로 표시된 대로 적절한 신장 및 간 기능을 가지고 있어야 합니다.
- 혈청 크레아티닌 </= 1.0 mg/dL; 혈청 크레아티닌이 >1.0 mg/dL인 경우 추정 사구체 여과율(GFR)은 Cockcroft-Gault 방정식으로 계산할 때 >60 mL/min이어야 합니다.
GFR(mL/분) = (140 - 연령) X (kg 단위 체중) X (여성인 경우 0.85)/ 72 X 혈청 크레아티닌(mg/mL 단위)
- 혈청 빌리루빈 ≤1.5mg/dL × 정상 상한(ULN)
- 아스파르트산 트랜스아미나제(AST)/알라닌 트랜스아미나제(ALT) </=2.5 × ULN
알칼리성 포스파타제 2.5 × ULN
- 가임 여성 환자는 등록 전 1주 이내에 혈청 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다.
- 남성 및 여성 환자는 연구 기간 동안 및 연구 치료 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다.
- INR ≤ 1.5 및 정상 상한 이내의 APTT(항응고제를 비경구 약물로 변경하거나 혈소판 수가 <50x109/리터인 경우 중단할 수 있는 경우 치료적 항응고제 환자의 참여가 허용됨)
제외 기준:
- 프로토콜에 명시된 것과 다른 현재 병용 화학 요법, 방사선 요법 또는 면역 요법.
- 수산화요소를 제외하고 연구 시작 전 2주 이내에 30일 이내에 연구용 제제를 사용하거나 항암 요법을 사용하는 경우. 환자는 이전 치료의 모든 급성 독성에서 회복되어야 합니다.
- 다른 심각한 동시 질환이 있거나 심각한 장기 기능 장애 또는 심장, 신장, 간 또는 환자를 치료를 받기에 과도한 위험에 처하게 할 수 있는 기타 장기 시스템과 관련된 질병의 병력이 있습니다.
- 통제되지 않는 전신 진균, 세균, 바이러스 또는 기타 감염이 있는 환자(적절한 항생제 또는 기타 치료에도 불구하고 감염과 관련하여 개선되지 않고 진행 중인 징후/증상을 나타내는 것으로 정의됨).
- 임신 또는 수유중인 환자.
- 환자의 안전 또는 순응도를 손상시키거나, 동의, 연구 참여, 후속 조치 또는 연구 결과 해석을 방해하는 모든 중대한 동시 질병, 질병 또는 정신 장애.
- ALT, AST 또는 MDRD 방정식에 의한 총 빌리루빈 >1.5 x ULN, GFR< 60mL/분으로 정의되는 비정상적인 장기 기능
- 지난 6개월 이내에 >클래스 II NYHA 울혈성 심부전, 불안정 협심증 또는 심근 경색으로 명백한 활동성 심장 질환
- 출혈 또는 출혈 >/= 등록 4주 이내 CTCAE 등급 3
- 폐출혈 >/= 등록 4주 이내 CTCAE 등급 2
- HIV 감염
- 활동성 B형 간염 또는 C형 간염 감염(PCR로 측정할 수 있는 바이러스 부하 또는 바이러스성 간염으로 인한 간 기능 이상으로 정의됨)
- 연구 등록 6개월 이내의 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작.
- 치유되지 않는 상처 또는 궤양, 또는 연구 등록 4주 이내의 대수술 또는 외상
- 모든 등급의 활성 이식편대숙주병
- 방사선 요법이 필요한 활동성 CNS 질환.
- 시메티딘 또는 기타 히스타민 H2 길항제에 대한 과민성이 의심되거나 확인되었습니다.
- 현재 활동성 위장 질환이 있거나 경구용 클로파라빈을 흡수하는 환자의 능력에 영향을 미칠 수 있는 이전 수술이 있는 경우.
환자가 근치 치료 완료 후 최소 3년 동안 질병이 없는 경우를 제외하고 다른 악성 종양 진단을 받은 적이 있어야 합니다. 단, 다음은 예외입니다.
- 치료를 받은 비흑색종 피부암, 상피내 암종 또는 자궁경부 상피내 종양이 있는 환자는 질병이 없는 기간에 관계없이 상태에 대한 최종 치료가 완료된 경우 이 연구에 참여할 수 있습니다.
- 전립선 특이 항원(PSA) 값을 기준으로 재발성 또는 진행성 질환의 증거가 없는 장기 한정 전립선암 환자도 호르몬 요법을 시작했거나 근치적 전립선 절제술을 시행한 경우 이 연구에 적합합니다.
- 이전에 문서화된 인간 OCT2 억제제(표 4) 중 하나를 사용한 치료에 대한 의학적 적응증으로, OCT2 억제제를 중단하거나 대체 약제로 전환하면 환자에게 허용할 수 없는 위험이 발생할 수 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초_과학
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 단일 암 시험
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정맥내 클로파라빈(10mg/m2) 경구 클로파라빈(30mg/m2) 시메티딘(800mg)
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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클로파라빈의 인간 환자 내 생체이용률을 정의합니다. OCT2 억제제인 시메티딘과 함께 투여할 때 클로파라빈의 약동학을 정맥내 투여하는 클로파라빈 단독 투여 시의 약동학을 비교하십시오.
기간: 4 년
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1차 종료점과 관련하여, 각 환자는 각 환자에 대한 초기 3개의 클로파라빈 용량(시메티딘 이후 투여된 IV, PO 및 IV) 각각에 대한 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC) 및 청소율(Cl)을 계산하기에 충분한 약동학 데이터를 생성할 것입니다. 이 값은 클로파라빈의 인체 경구 생체이용률을 계산하고 시메티딘 투여 후 클로파라빈의 AUC 및 Cl을 단독 투여 시 클로파라빈의 AUC 및 Cl과 비교하는 데 사용됩니다. |
4 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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경구 투여된 클로파라빈의 안전성을 조사하고; 복합 정맥 및 경구 클로파라빈 요법의 안전성 검사
기간: 5 년
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2차 목표와 관련하여 안전성은 프로토콜 치료 중 모든 부작용을 등급화하고 보고함으로써 평가될 것입니다. ≤ 20%의 DLT 비율은 허용 가능한 것으로 간주됩니다. |
5 년
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경구 투여 클로파라빈의 효능 검토
기간: 5 년
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요법에 대한 반응은 혈액학적 재구성(MDS 환자의 경우 혈소판 >50 x 109/리터, ANC >1.0x109/리터 또는 백혈병 환자의 경우 혈소판 >100 x 109/리터, ANC >1.0x109/리터) 시점에 결정됩니다. 감별 및 골수 흡인, 생검 및 세포유전학을 통한 전체 혈구 수에 의해 28일 중 더 빠른 날짜.
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5 년
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클로파라빈 약동학 및 약력학에 대한 OCT2 인코딩 단일 염기 다형성의 영향 탐색
기간: 5 년
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이전에 기술된 OCT2 다형성이 클로파라빈 약동학에 미치는 영향은 탐색적 연구에서 조사될 것입니다.
특정 OCT2 암호화 단일 뉴클레오티드 다형성이 연구 대상에서 검출되는 경우, 그러한 환자의 클로파라빈의 기하 평균 AUC 및 Cl은 야생형 OCT2 환자의 기하 평균 AUC 및 Cl과 비교됩니다.
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5 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Matthew Foster, MD, University of North Carolina, Chapel Hill
간행물 및 유용한 링크
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연구 완료 (실제)
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- LCCC 0909
- 10-0256 (다른: UNC OHRE)
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