PK-Studie von oralem und intravenösem Clofarabin bei Hochrisiko-Myelodysplasie + akuten Leukämien

Einschlusskriterien:

• MDS-Patienten ab 18 Jahren mit IPSS-Risiko für Intermediär-2, die bei ≥ 1 vorangegangener Behandlung mit einem DNA-Methyltransferase-Inhibitor fehlgeschlagen sind oder bei denen ≥ 10 % Myeloblasten im Knochenmark vorhanden sind
• MDS-Patienten ab 18 Jahren mit IPSS-Hochrisiko
• Patienten mit CMML (chronische myelomonozytäre Leukämie) ab 18 Jahren
• Unbehandelte AML- oder Ph-negative ALL-Patienten im Alter von 60 Jahren und älter, die aufgrund von Alter, Organfunktion oder Komorbiditäten nicht als Kandidaten für intensive Anthrazyklin-basierte Induktionstherapien angesehen werden
• AML- oder Ph-negative ALL-Patienten im Alter von 60 Jahren und älter, die nach der anfänglichen Induktionstherapie versagt haben oder einen Rückfall erlitten haben
• Geben Sie eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung ab.
• In der Lage, den Forschungscharakter, die potenziellen Risiken und Vorteile der Studie zu verstehen und eine gültige Einverständniserklärung abzugeben.

• Angemessene Nieren- und Leberfunktion haben, wie durch die folgenden Laborwerte angezeigt:

  • Serumkreatinin </= 1,0 mg/dL; Wenn das Serumkreatinin >1,0 mg/dl ist, muss die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >60 ml/min sein, wie nach der Cockcroft-Gault-Gleichung berechnet:

GFR (ml/min) = (140 – Alter) X (Gewicht in kg) X (0,85 bei Frauen)/ 72 X Serumkreatinin in mg/ml

• Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dL × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Transaminase (AST)/Alanin-Transaminase (ALT) </=2,5 × ULN

• Alkalische Phosphatase 2,5 × ULN

  • Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 1 Woche vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
  • Männliche und weibliche Patienten müssen während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
  • INR ≤ 1,5 und APTT innerhalb der oberen Grenzen des Normalbereichs (Patienten unter therapeutischer Antikoagulation dürfen teilnehmen, wenn die Antikoagulation auf eine parenterale Medikation umgestellt oder abgesetzt werden kann, wenn die Thrombozytenzahl < 50 x 109/Liter beträgt)

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle begleitende Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie, die nicht im Protokoll angegeben ist.
• Verwendung von Prüfsubstanzen innerhalb von 30 Tagen oder einer Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff. Der Patient muss sich von allen akuten Toxizitäten einer früheren Therapie erholt haben.
• Haben Sie eine andere schwere Begleiterkrankung oder eine Vorgeschichte mit schweren Organfunktionsstörungen oder Erkrankungen, die das Herz, die Niere, die Leber oder ein anderes Organsystem betreffen und die den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten, sich einer Behandlung zu unterziehen.
• Patienten mit einer nicht kontrollierten systemischen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung).
• Schwangere oder stillende Patienten.
• Jede signifikante gleichzeitige Erkrankung, Krankheit oder psychiatrische Störung, die die Patientensicherheit oder -compliance beeinträchtigen, die Einwilligung, Studienteilnahme, Nachsorge oder Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen würde.
• Abnormale Organfunktion, definiert durch ALT, AST oder Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, GFR < 60 ml/Minute gemäß MDRD-Gleichung
• Aktive Herzerkrankung, manifestiert durch: > Klasse II NYHA dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
• Hämorrhagie oder Blutung >/= CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung
• Lungenblutung >/= CTCAE-Grad 2 innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung
• HIV infektion
• Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion (definiert als durch PCR messbare Viruslast oder auf eine Virushepatitis zurückzuführende Leberfunktionsstörungen)
• Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten nach Studieneinschluss.
• Nicht heilende Wunde oder Geschwür oder größere Operation oder Trauma innerhalb von 4 Wochen nach Studieneinschluss
• Aktive Graft-versus-Host-Krankheit jeden Grades
• Aktive ZNS-Erkrankung, die eine Strahlentherapie erfordert.
• Vermutete oder bestätigte Überempfindlichkeit gegen Cimetidin oder andere Histamin-H2-Antagonisten.
• Eine derzeit aktive Magen-Darm-Erkrankung oder eine frühere Operation haben, die die Fähigkeit des Patienten, orales Clofarabin zu absorbieren, beeinträchtigen kann.

• Die Diagnose eines anderen Malignoms hatte, es sei denn, der Patient war seit mindestens 3 Jahren nach Abschluss der kurativ beabsichtigten Therapie krankheitsfrei, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Karzinom oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie sind unabhängig von der krankheitsfreien Dauer für diese Studie geeignet, wenn die endgültige Behandlung der Erkrankung abgeschlossen wurde.
  • Patienten mit organbegrenztem Prostatakrebs ohne Anzeichen einer wiederkehrenden oder fortschreitenden Erkrankung basierend auf Werten des prostataspezifischen Antigens (PSA) sind ebenfalls für diese Studie geeignet, wenn eine Hormontherapie eingeleitet oder eine radikale Prostatektomie durchgeführt wurde.
• Medizinische Indikation für eine Therapie mit einem der zuvor dokumentierten humanen OCT2-Inhibitoren (Tabelle 4), bei denen das Absetzen des OCT2-Inhibitors oder die Umstellung auf ein alternatives Mittel ein inakzeptables Risiko für den Patienten darstellen würde