Фармакокинетическое исследование перорального и внутривенного клофарабина при миелодисплазии высокого риска + острых лейкозах

Критерии включения:

• Пациенты с МДС в возрасте 18 лет и старше с риском интермедиата-2 по шкале IPSS, у которых ≥ 1 предыдущей схемы лечения с ингибитором ДНК-метилтрансферазы не удалась, или у которых ≥ 10% миелобластов костного мозга
• Пациенты с МДС в возрасте 18 лет и старше с высоким риском IPSS
• Пациенты с ХММЛ (хронический миеломоноцитарный лейкоз) в возрасте 18 лет и старше
• Нелеченные пациенты с ОМЛ или Ph-негативным ОЛЛ в возрасте 60 лет и старше, которые не считаются кандидатами на интенсивную индукционную терапию на основе антрациклинов на основании возраста, функции органов или сопутствующих заболеваний.
• Пациенты с ОМЛ или Ph-негативным ОЛЛ в возрасте 60 лет и старше, у которых после первоначальной индукционной терапии возникли неудачи или рецидив
• Предоставить подписанное письменное информированное согласие.
• Способен понимать исследовательский характер, потенциальные риски и преимущества исследования, а также может дать действительное информированное согласие.

• Иметь адекватную функцию почек и печени, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

  • Креатинин сыворотки </= 1,0 мг/дл; если креатинин сыворотки >1,0 мг/дл, то расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) должна быть >60 мл/мин, рассчитанная по уравнению Кокрофта-Голта:

СКФ (мл/мин) = (140 - возраст) х (вес в кг) х (0,85 для женщин)/72 х креатинин сыворотки в мг/мл

• Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл × верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ)/аланинтрансаминаза (АЛТ) </=2,5 × ВГН

• Щелочная фосфатаза 2,5 × ВГН

  • Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 1 недели до включения в исследование.
  • Пациенты мужского и женского пола должны использовать эффективный метод контрацепции во время исследования и как минимум в течение 6 месяцев после исследуемого лечения.
  • МНО ≤ 1,5 и АЧТВ в пределах верхней границы нормы (пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, будут допущены к участию, если антикоагулянтная терапия может быть изменена на парентеральные препараты или прекращена, когда количество тромбоцитов <50x109/л)

Критерий исключения:

• Текущая сопутствующая химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия, кроме указанных в протоколе.
• Использование исследуемых агентов в течение 30 дней или любой противоопухолевой терапии в течение 2 недель до включения в исследование, за исключением гидроксимочевины. Пациент должен оправиться от всех острых токсических эффектов от любой предшествующей терапии.
• Наличие любого другого тяжелого сопутствующего заболевания или наличие в анамнезе серьезной органной дисфункции или заболевания, затрагивающего сердце, почки, печень или другую систему органов, которые могут подвергать пациента неоправданному риску прохождения лечения.
• Пациенты с неконтролируемой системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекцией (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения состояния, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение).
• Беременные или кормящие пациенты.
• Любое серьезное сопутствующее заболевание, заболевание или психическое расстройство, которое может поставить под угрозу безопасность пациента или его соблюдение, помешать согласию, участию в исследовании, последующему наблюдению или интерпретации результатов исследования.
• Нарушение функции органов, определяемое показателями АЛТ, АСТ или общего билирубина > 1,5 x ВГН, СКФ < 60 мл/мин по уравнению MDRD
• Активное сердечное заболевание, проявляющееся: застойной сердечной недостаточностью II класса по NYHA, нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев
• Кровоизлияние или кровотечение >/= CTCAE степени 3 в течение 4 недель после зачисления
• Легочное кровотечение >/= CTCAE степени 2 в течение 4 недель после включения в исследование
• ВИЧ-инфекция
• Инфекция активного гепатита В или гепатита С (определяемая как измеряемая вирусная нагрузка с помощью ПЦР или нарушения функции печени, связанные с вирусным гепатитом)
• Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев после включения в исследование.
• Незаживающая рана или язва, серьезная операция или травма в течение 4 недель после включения в исследование
• Активная реакция «трансплантат против хозяина» любой степени
• Активное заболевание ЦНС, требующее лучевой терапии.
• Подозреваемая или подтвержденная повышенная чувствительность к циметидину или другим Н2-антагонистам гистамина.
• Наличие в настоящее время активного заболевания желудочно-кишечного тракта или предшествующее хирургическое вмешательство, которое может повлиять на способность пациента всасывать пероральный клофарабин.

• Имели диагноз другого злокачественного новообразования, если у пациента не было признаков заболевания в течение как минимум 3 лет после завершения лечебной терапии, за следующими исключениями:

  • Пациенты с пролеченным немеланомным раком кожи, карциномой in situ или цервикальной интраэпителиальной неоплазией, независимо от продолжительности безрецидивного периода, имеют право на участие в этом исследовании, если окончательное лечение состояния было завершено.
  • Пациенты с ограниченным органом раком предстательной железы без признаков рецидива или прогрессирования заболевания на основании показателей простатспецифического антигена (ПСА) также имеют право на участие в этом исследовании, если была начата гормональная терапия или выполнена радикальная простатэктомия.
• Медицинское показание для терапии одним из ранее задокументированных человеческих ингибиторов ОСТ2 (таблица 4), для которых прекращение приема ингибитора ОСТ2 или переход на альтернативный агент представляет неприемлемый риск для пациента