Estudio farmacocinético de clofarabina oral e intravenosa en mielodisplasia de alto riesgo+leucemias agudas

Criterios de inclusión:

• Pacientes con SMD a partir de los 18 años de edad con IPSS de riesgo intermedio 2 que hayan fracasado en ≥ 1 régimen anterior con un inhibidor de la ADN metiltransferasa o que tengan ≥ 10 % de mieloblastos en la médula ósea
• Pacientes con SMD de 18 años o más con IPSS de alto riesgo
• Pacientes con CMML (leucemia mielomonocítica crónica) mayores de 18 años
• Pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) o LLA con Ph negativo sin tratar de 60 años o más que no se consideren candidatos para terapias de inducción intensivas basadas en antraciclinas según la edad, la función de los órganos o las comorbilidades
• Pacientes con LMA o LLA con Ph negativo de 60 años o más que fracasaron o recayeron después de la terapia de inducción inicial
• Proporcionar consentimiento informado por escrito firmado.
• Capaz de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos y beneficios potenciales del estudio, y capaz de proporcionar un consentimiento informado válido.

• Tener funciones renales y hepáticas adecuadas según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

  • Creatinina sérica </= 1,0 mg/dL; si la creatinina sérica es >1,0 mg/dL, entonces la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada debe ser >60 mL/min según lo calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault:

GFR (ml/min) = (140 - edad) X (peso en kg) X (0,85 si es mujer)/ 72 X creatinina sérica en mg/ml

• Bilirrubina sérica ≤1.5 mg/dL × límite superior normal (LSN)
• Aspartato transaminasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) </=2,5 × LSN

• Fosfatasa alcalina 2,5 × LSN

  • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de la semana anterior a la inscripción.
  • Los pacientes masculinos y femeninos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después del tratamiento del estudio.
  • INR ≤ 1,5 y APTT dentro de los límites superiores de lo normal (se permitirá la participación de pacientes con anticoagulación terapéutica si la anticoagulación puede cambiarse a medicación parenteral o suspenderse cuando el recuento de plaquetas sea <50x109/litro)

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concomitantes actuales distintas a las especificadas en el protocolo.
• Uso de agentes en investigación dentro de los 30 días o cualquier terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de la hidroxiurea. El paciente debe haberse recuperado de todas las toxicidades agudas de cualquier terapia previa.
• Tiene cualquier otra enfermedad concurrente grave, o tiene antecedentes de disfunción orgánica grave o enfermedad que involucre el corazón, los riñones, el hígado u otro sistema de órganos que pueda poner al paciente en un riesgo indebido para someterse a tratamiento.
• Pacientes con una infección fúngica, bacteriana, viral u otra sistémica no controlada (definida como que presenta signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento).
• Pacientes embarazadas o lactantes.
• Cualquier enfermedad, enfermedad o trastorno psiquiátrico concurrente significativo que pueda comprometer la seguridad o el cumplimiento del paciente, interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
• Función orgánica anormal definida por ALT, AST o bilirrubina total >1,5 x LSN, TFG< 60 ml/minuto mediante la ecuación MDRD
• Enfermedad cardíaca activa manifestada por: > insuficiencia cardíaca congestiva de clase II de la NYHA, angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Hemorragia o sangrado >/= CTCAE grado 3 dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción
• Hemorragia pulmonar >/= grado 2 de CTCAE dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción
• infección por VIH
• Infección activa por hepatitis B o hepatitis C (definida como carga viral medible por PCR o anomalías de la función hepática atribuidas a la hepatitis viral)
• Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio.
• Herida o úlcera que no cicatriza, o cirugía mayor o trauma dentro de las 4 semanas previas a la inscripción en el estudio
• Enfermedad activa de injerto contra huésped de cualquier grado
• Enfermedad activa del SNC que requerirá radioterapia.
• Hipersensibilidad sospechada o confirmada a la cimetidina u otros antagonistas de la histamina H2.
• Tener una enfermedad gastrointestinal actualmente activa o una cirugía previa que pueda afectar la capacidad del paciente para absorber la clofarabina oral.

• Haber tenido un diagnóstico de otra neoplasia maligna, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años después de completar la terapia con intención curativa, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con cáncer de piel no melanoma tratado, carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial cervical, independientemente de la duración sin enfermedad, son elegibles para este estudio si se completó el tratamiento definitivo para la afección.
  • Los pacientes con cáncer de próstata limitado al órgano sin evidencia de enfermedad recurrente o progresiva según los valores del antígeno prostático específico (PSA) también son elegibles para este estudio si se ha iniciado una terapia hormonal o se ha realizado una prostatectomía radical.
• Indicación médica para la terapia con uno de los inhibidores humanos de OCT2 previamente documentados (tabla 4), para los cuales el cese del inhibidor de OCT2 o la conversión a un agente alternativo supondría un riesgo inaceptable para el paciente