PK studie perorálního a IV klofarabinu u vysoce rizikové myelodysplazie + akutních leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s MDS ve věku 18 let a starší s IPSS rizikem středního 2, u kterých selhal ≥ 1 předchozí režim s inhibitorem DNA metyltransferázy nebo mají ≥ 10 % myeloblastů kostní dřeně
• Pacienti s MDS ve věku 18 let a starší s vysokým rizikem IPSS
• Pacienti s CMML (chronická myelomonocytární leukémie) ve věku 18 let a starší
• Neléčení pacienti s AML nebo Ph-negativní ALL ve věku 60 a více let, kteří nejsou považováni za kandidáty na intenzivní indukční terapii založenou na antracyklinech na základě věku, orgánových funkcí nebo přidružených onemocnění
• Pacienti s AML nebo Ph-negativní ALL ve věku 60 let a více, u kterých selhala nebo u nich došlo k relapsu po úvodní indukční terapii
• Poskytněte podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Schopní porozumět povaze výzkumu, potenciálním rizikům a přínosům studie a schopni poskytnout platný informovaný souhlas.

• Mít dostatečné funkce ledvin a jater, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

  • Sérový kreatinin </= 1,0 mg/dl; pokud sérový kreatinin >1,0 mg/dl, pak odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) musí být >60 ml/min, jak je vypočítáno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice:

GFR (ml/min) = (140 – věk) X (hmotnost v kg) X (0,85 u žen)/ 72 x sérový kreatinin v mg/ml

• Sérový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl × horní hranice normálu (ULN)
• Aspartáttransamináza (AST)/alanintransamináza (ALT) </=2,5 × ULN

• Alkalická fosfatáza 2,5 × ULN

  • Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 1 týdne před zařazením.
  • Pacienti mužského a ženského pohlaví musí během studie a minimálně 6 měsíců po léčbě ve studii používat účinnou metodu antikoncepce.
  • INR ≤ 1,5 a APTT v rámci horních limitů normálu (Pacientům na terapeutické antikoagulaci bude umožněna účast, pokud lze antikoagulaci změnit na parenterální medikaci nebo přerušit, když je počet krevních destiček <50x109/litr)

Kritéria vyloučení:

• Současná souběžná chemoterapie, radiační terapie nebo imunoterapie jiná, než jak je uvedeno v protokolu.
• Použití zkoumaných látek během 30 dnů nebo jakékoli protirakovinné terapie během 2 týdnů před vstupem do studie s výjimkou hydroxymočoviny. Pacient se musí zotavit ze všech akutních toxicit z jakékoli předchozí terapie.
• Máte jakékoli jiné závažné souběžné onemocnění nebo máte v anamnéze vážnou orgánovou dysfunkci nebo onemocnění zahrnující srdce, ledviny, játra nebo jiný orgánový systém, které mohou pacienta vystavit nepřiměřenému riziku léčby.
• Pacienti se systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou nekontrolovanou infekcí (definovanou jako pacienti vykazující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě).
• Těhotné nebo kojící pacientky.
• Jakékoli významné souběžné onemocnění, onemocnění nebo psychiatrická porucha, která by ohrozila bezpečnost pacienta nebo komplianci, narušila souhlas, účast ve studii, sledování nebo interpretaci výsledků studie.
• Abnormální orgánová funkce definovaná pomocí ALT, AST nebo celkového bilirubinu >1,5 x ULN, GFR < 60 ml/min podle rovnice MDRD
• Aktivní srdeční onemocnění projevující se: > městnavým srdečním selháním NYHA třídy II, nestabilní anginou pectoris nebo infarktem myokardu během posledních 6 měsíců
• Krvácení nebo krvácení >/= CTCAE stupeň 3 do 4 týdnů od zařazení
• Plicní krvácení >/= CTCAE stupeň 2 do 4 týdnů od zařazení
• HIV infekce
• Aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C (definovaná jako měřitelná virová zátěž pomocí PCR nebo abnormality jaterních funkcí připisované virové hepatitidě)
• Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka do 6 měsíců od zařazení do studie.
• Nehojící se rána nebo vřed nebo velký chirurgický zákrok nebo trauma do 4 týdnů od zařazení do studie
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli jakéhokoli stupně
• Aktivní onemocnění CNS, které bude vyžadovat radiační terapii.
• Podezření nebo potvrzená přecitlivělost na cimetidin nebo jiné antagonisty histaminu H2.
• Máte aktuálně aktivní gastrointestinální onemocnění nebo předchozí chirurgický zákrok, který může ovlivnit schopnost pacienta absorbovat perorálně klofarabin.

• Měli diagnózu jiného zhoubného nádoru, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu alespoň 3 let po ukončení léčebné záměrné terapie, s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s léčenou nemelanomovou rakovinou kůže, in situ karcinomem nebo cervikální intraepiteliální neoplazií, bez ohledu na dobu bez onemocnění, jsou způsobilí pro tuto studii, pokud byla dokončena definitivní léčba tohoto stavu.
  • Pacienti s orgánově omezeným karcinomem prostaty bez známek rekurentního nebo progresivního onemocnění na základě hodnot prostatického specifického antigenu (PSA) jsou také vhodní pro tuto studii, pokud byla zahájena hormonální terapie nebo byla provedena radikální prostatektomie.
• Lékařská indikace pro léčbu jedním z dříve zdokumentovaných lidských inhibitorů OCT2 (tabulka 4), u nichž by vysazení inhibitoru OCT2 nebo převedení na alternativní látku představovalo pro pacienta nepřijatelné riziko