高リスク骨髄異形成+急性白血病における経口およびIVクロファラビンのPK研究
高リスク骨髄異形成および急性白血病患者における経口および静脈内クロファラビンの薬物動態研究 - 経口バイオアベイラビリティの決定およびクロファラビンクリアランスに対するシメチジンの効果
調査の概要
詳細な説明
クロファラビンは、血液悪性腫瘍で活性を持つ第二世代のアデノシン ヌクレオシド アナログです。 再発難治性 ALL の小児への使用について FDA の承認を得ており、初期段階の研究では AML および MDS 患者での活性が示されています。 急性白血病および MDS におけるクロファラビンの活性は、単独およびシトシン アラビノシド (araC) と組み合わせた複数の第 I および第 II 相試験で確立されており、再発難治性患者と未治療の高齢者の両方で確立されています。
I.V.を比較する薬物動態調査。と私書箱。 同じ患者内での投与は行われていません。 さらに、ヒトにおけるクロファラビンの薬物動態に対する OCT2 阻害の影響は調査されていません。 クロファラビンが血液腫瘍学でより幅広い適応を獲得するにつれて、OCT2阻害の設定における薬物曝露と毒性の増強の可能性は臨床的に重要です。 特に、バイオアベイラビリティと OCT2 メカニズムは、腎機能が損なわれている可能性が高く、メトホルミン (基質) やトリメトプリム (いくつかの薬物の 1 つ) などの OCT2 と相互作用する他の薬物を使用している可能性が高い高齢者の薬物曝露と経口投与が長期にわたる場合に重要です。阻害剤）。 OCT2 はいくつかの固形腫瘍細胞株に発現しており、カチオン性細胞毒素の腫瘍への取り込みに関与していると考えられています。 OCT2 やその他のトランスポーターが白血病芽球で発現するかどうか、または薬物の取り込みに影響を与えるかどうかは調査されていません。 しかし、薬物輸送体の発現の変動は、クロファラビン応答患者が細胞内クロファラビン三リン酸を蓄積するのに対し、非応答者は蓄積しないという事実のいくつかの機構的説明の 1 つになる可能性があります。
OCT2 をコードする遺伝子には一塩基多型が同定されており、基質の取り込みや阻害剤の効力に影響を与える可能性があります。 このような多型は、個人間のクロファラビンの薬物動態および薬力学の変動を説明する可能性がありますが、この現象の可能性はこれまで調査されていません。
患者は、導入療法としてクロファラビンを5回投与されます。 最初に、用量漸増または漸減基準が満たされない限り、患者は用量レベル 0 (IV クロファラビン 15mg/m2; 経口クロファラビン 30mg/m2) に割り当てられます。 最初の 3 回の投与 (1 日目、3 日目、および 5 日目) が投与され、その後、次のクロファラビン投与量が投与されるまで続くウォッシュアウト期間が続きます。 ウォッシュアウト期間中、PKサンプリングのための頻繁な瀉血が、UNC臨床トランスレーショナルリサーチセンター（CTRC）の外来設定で行われます。 導入期間の長さは、血液毒性の回復までの時間によって決定されます (血小板 > 50 x 109/リットル、ANC > 1.0x109/リットル)。
CR を達成した AML 患者、および CR、PR または血液学的改善を達成した MDS 患者は、割り当てられた用量レベル (0: 30 mg/m2、 -1: 20 mg/m2、+1: 40 mg/m2)。 地固めサイクルは、前回のクロファラビンサイクルの初日から 28 日以内に開始されます。 患者は、各サイクルの後に反応について評価され、反応または進行の欠如が維持され、その中でグレード3〜4の非血液毒性が観察されない限り、合計6サイクルまでの治療の試験が継続されます。忍耐強い。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27599
- University of North Carolina at Chapel Hill
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- IPSSリスクが中間-2で、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤による以前のレジメンで1回以上失敗した、または骨髄骨髄芽球が10%以上の18歳以上のMDS患者
- IPSSハイリスクの18歳以上のMDS患者
- 18歳以上のCMML（慢性骨髄単球性白血病）患者
- 60歳以上の未治療のAMLまたはPh陰性のALL患者で、年齢、臓器機能または併存疾患に基づいて、集中的なアントラサイクリンベースの導入療法の候補ではないと見なされる
- 60歳以上のAMLまたはPh陰性のALL患者で、最初の寛解導入療法後に失敗または再発した患者
- 署名済みの書面によるインフォームド コンセントを提供します。
- -調査の性質、潜在的なリスクと研究の利点を理解でき、有効なインフォームドコンセントを提供できます。
以下の臨床検査値で示されるように、十分な腎機能と肝機能を持っている：
- 血清クレアチニン</= 1.0 mg/dL;血清クレアチニンが >1.0 mg/dL の場合、推定糸球体濾過率 (GFR) は、Cockcroft-Gault 式で計算して >60 mL/min でなければなりません。
GFR (mL/分) = (140 - 年齢) X (体重 kg) X (女性の場合は 0.85)/ 72 X 血清クレアチニン (mg/mL)
- 血清ビリルビン≦1.5mg/dL×正常上限値（ULN）
- アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST)/アラニントランスアミナーゼ (ALT) </=2.5 × ULN
アルカリホスファターゼ 2.5 × ULN
- -出産の可能性のある女性患者は、登録前の1週間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
- -男性および女性の患者は、研究中および研究治療後最低6か月間、効果的な避妊法を使用する必要があります。
- -INR ≤ 1.5およびAPTTが正常範囲の上限内（血小板数が<50x109 /リットルの場合、抗凝固療法を非経口薬に変更するか中止できる場合、抗凝固療法を受けている患者は参加が許可されます）
除外基準:
- -プロトコルで指定されている以外の現在の併用化学療法、放射線療法、または免疫療法。
- -30日以内の治験薬の使用、または研究登録前2週間以内の抗がん療法（ヒドロキシ尿素を除く）。 患者は、以前の治療によるすべての急性毒性から回復している必要があります。
- -他の重度の併発疾患があるか、重篤な臓器機能不全または心臓、腎臓、肝臓、または患者を治療を受ける過度のリスクにさらす可能性のある他の臓器系を含む疾患の病歴があります。
- -制御されていない全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の患者（適切な抗生物質または他の治療にもかかわらず、感染症に関連する進行中の徴候/症状を示し、改善しないと定義されます）。
- 妊娠中または授乳中の患者。
- -患者の安全またはコンプライアンスを損なう重大な併発疾患、病気、または精神障害、同意、研究への参加、フォローアップ、または研究結果の解釈を妨げる。
- -ALT、ASTまたは総ビリルビンで定義される異常な臓器機能> 1.5 x ULN、GFR < 60mL /分 MDRD式による
- -以下によって明らかになる活動性心疾患：>過去6か月以内のクラスII NYHAうっ血性心不全、不安定狭心症または心筋梗塞
- -出血または出血 >/= 登録後4週間以内のCTCAEグレード3
- -肺出血 >/= 登録後4週間以内のCTCAEグレード2
- HIV感染
- -活動性のB型肝炎またはC型肝炎感染（PCRによる測定可能なウイルス量、またはウイルス性肝炎に起因する肝機能異常として定義）
- -研究登録から6か月以内の脳血管障害または一過性脳虚血発作。
- -治癒していない創傷または潰瘍、または大手術または外傷 研究登録から4週間以内
- あらゆるグレードの活動性移植片対宿主病
- -放射線療法が必要な活動性CNS疾患。
- -シメチジンまたは他のヒスタミンH2拮抗薬に対する過敏症の疑いまたは確認。
- -現在進行中の胃腸疾患、または経口クロファラビンを吸収する患者の能力に影響を与える可能性のある以前の手術があります。
-患者が治癒目的の治療の完了後、少なくとも3年間無病である場合を除き、別の悪性腫瘍と診断されたことがありますが、次の例外があります。
- 非黒色腫皮膚がん、上皮内がん、または子宮頸部上皮内腫瘍の治療を受けた患者は、無病期間に関係なく、条件の決定的な治療が完了している場合、この研究に適格です。
- 前立腺特異抗原（PSA）値に基づく再発または進行性疾患の証拠のない臓器限定前立腺がんの患者も、ホルモン療法が開始されているか、根治的前立腺切除術が実施されている場合、この研究に適格です。
- -以前に文書化されたヒトOCT2阻害剤の1つによる治療の医学的適応（表4）、OCT2阻害剤の中止または別の薬剤への変換が患者に許容できないリスクをもたらす
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：BASIC_SCIENCE
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：シングルアームトライアル
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静脈内クロファラビン (10mg/m2) 経口クロファラビン (30mg/m2) シメチジン (800mg)
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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クロファラビンのヒト患者内バイオアベイラビリティを定義します。単独で投与された場合の静脈内投与されたクロファラビンの薬物動態と、OCT2 阻害剤であるシメチジンと同時投与された場合のクロファラビンの薬物動態を比較します。
時間枠：4年
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主要エンドポイントに関して、各患者は、各患者の最初の3回のクロファラビン用量（IV、PO、およびIV投与）のそれぞれについて、濃度対時間曲線下面積（AUC）およびクリアランス（Cl）を計算するのに十分な薬物動態データを生成します。 これらの値を使用して、クロファラビンのヒト経口バイオアベイラビリティを計算し、シメチジンの後に投与した場合のクロファラビンの AUC および Cl を、単独で投与した場合のクロファラビンの AUC および Cl と比較します。 |
4年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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経口投与されたクロファラビンの安全性を調べる;クロファラビンの静脈内投与と経口投与を組み合わせたレジメンの安全性を調べる
時間枠：5年
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二次的な目的に関しては、プロトコル療法中のすべての有害な経験を等級付けして報告することにより、安全性が評価されます。 ≤ 20% の DLT レートは許容範囲と見なされます。 |
5年
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クロファラビン経口投与の有効性の検討
時間枠：5年
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治療への反応は、血液学的再構成の時点で決定されます（MDS患者の場合は血小板> 50 x 109 /リットル、ANC > 1.0x109 /リットル、または白血病患者の場合は血小板> 100 x 109 /リットル、ANC > 1.0x109 /リットル）または28日目、分画および骨髄吸引物による全血球計算、生検および細胞遺伝学のいずれか早い方。
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5年
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OCT2 をコードする一塩基多型がクロファラビンの薬物動態と薬力学に与える影響を調べる
時間枠：5年
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クロファラビンの薬物動態に対する前述のOCT2多型の影響は、探索的研究で調査されます。
特定の OCT2 をコードする一塩基多型が研究対象で検出された場合、そのような患者におけるクロファラビンの幾何平均 AUC および Cl を、野生型 OCT2 患者の幾何平均 AUC および Cl と比較します。
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5年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Matthew Foster, MD、University of North Carolina, Chapel Hill
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- LCCC 0909
- 10-0256 (他の：UNC OHRE)
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