口服和静脉注射氯法拉滨在高危骨髓增生异常+急性白血病中的 PK 研究

纳入标准：

• 18 岁及以上 IPSS 风险为 2 级的 MDS 患者，其先前 ≥ 1 次 DNA 甲基转移酶抑制剂治疗失败，或骨髓成髓细胞≥ 10%
• 18 岁及以上患有 IPSS 高风险的 MDS 患者
• 18 岁及以上的 CMML（慢性粒细胞白血病）患者
• 未经治疗的 AML 或 Ph 阴性 ALL 患者，年龄在 60 岁及以上，根据年龄、器官功能或合并症，被认为不适合接受基于强化蒽环类药物的诱导治疗
• 初始诱导治疗失败或复发的 60 岁及以上 AML 或 Ph 阴性 ALL 患者
• 提供签署的书面知情同意书。
• 能够理解研究的研究性质、潜在风险和益处，并能够提供有效的知情同意。

• 如以下实验室值所示，具有足够的肾功能和肝功能：

  • 血清肌酐 </= 1.0 mg/dL；如果血清肌酐 >1.0 mg/dL，则估计的肾小球滤过率 (GFR) 必须 >60 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 方程计算：

GFR（mL/min）=（140 - 年龄）X（体重，kg）X（0.85，如果是女性）/ 72 X 血清肌酐，mg/mL

• 血清胆红素≤1.5 mg/dL×正常上限（ULN）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) </=2.5 × ULN

• 碱性磷酸酶 2.5 × ULN

  • 有生育能力的女性患者必须在入组前 1 周内进行阴性血清妊娠试验。
  • 男性和女性患者必须在研究期间和研究治疗后至少 6 个月内使用有效的避孕方法。
  • INR≤1.5且APTT在正常上限内（接受抗凝治疗的患者如果血小板计数<50x109/升时可改为肠外用药或停药，则允许参加）

排除标准：

• 当前伴随的化学疗法、放射疗法或免疫疗法不是方案中指定的。
• 在进入研究前 30 天内使用研究药物或在 2 周内使用任何抗癌疗法，但羟基脲除外。 患者必须已经从任何先前治疗的所有急性毒性中恢复过来。
• 患有任何其他严重并发疾病，或有严重器官功能障碍或涉及心脏、肾脏、肝脏或其他器官系统疾病的病史，可能会使患者处于接受治疗的过度风险中。
• 全身性真菌、细菌、病毒或其他感染未得到控制的患者（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状，并且尽管接受了适当的抗生素或其他治疗，但仍无改善）。
• 怀孕或哺乳期患者。
• 任何会危及患者安全或依从性、干扰同意、研究参与、跟进或研究结果解释的重大并发疾病、疾病或精神障碍。
• 由 ALT、AST 或总胆红素定义的异常器官功能 >1.5 x ULN，GFR < 60mL/分钟（MDRD 方程）
• 活动性心脏病表现为：>过去 6 个月内出现过 NYHA II 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或心肌梗塞
• 入组后 4 周内出血或出血 >/= CTCAE 3 级
• 入组后 4 周内肺出血 >/= CTCAE 2 级
• 艾滋病毒感染
• 活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染（定义为通过 PCR 可测量的病毒载量，或归因于病毒性肝炎的肝功能异常）
• 参加研究后 6 个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
• 参加研究后 4 周内未愈合的伤口或溃疡，或大手术或外伤
• 任何级别的活动性移植物抗宿主病
• 需要放射治疗的活动性中枢神经系统疾病。
• 怀疑或证实对西咪替丁或其他组胺 H2 拮抗剂过敏。
• 当前患有活动性胃肠道疾病，或之前可能影响患者吸收口服氯法拉滨能力的手术。

• 已被诊断为另一种恶性肿瘤，除非患者在完成治愈性治疗后至少 3 年无病，但以下情况除外：

  • 接受过治疗的非黑色素瘤皮肤癌、原位癌或宫颈上皮内瘤变患者，无论无病持续时间长短，如果已完成对该病症的根治性治疗，均符合本研究的条件。
  • 如果已开始激素治疗或已进行根治性前列腺切除术，则根据前列腺特异性抗原 (PSA) 值没有复发或进展性疾病证据的局限于器官的前列腺癌患者也有资格参加本研究。
• 使用先前记录的人类 OCT2 抑制剂之一进行治疗的医学适应症（表 4），对于这种情况，停用 OCT2 抑制剂或转换为替代药物会对患者造成不可接受的风险