Étude pharmacocinétique de la clofarabine orale et IV dans la myélodysplasie à haut risque + leucémies aiguës

Critère d'intégration:

• Patients atteints de SMD âgés de 18 ans et plus présentant un risque IPSS d'intermédiaire 2 qui ont échoué à ≥ 1 traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ADN méthyltransférase ou qui ont ≥ 10 % de myéloblastes de la moelle osseuse
• Patients atteints de SMD âgés de 18 ans et plus présentant un risque IPSS élevé
• Patients atteints de LMMC (leucémie myélomonocytaire chronique) âgés de 18 ans et plus
• Patients non traités de LAM ou de LAL Ph-négatifs âgés de 60 ans et plus qui ne sont pas considérés comme candidats à des thérapies d'induction intensives à base d'anthracyclines en fonction de l'âge, de la fonction des organes ou des comorbidités
• Patients atteints de LAM ou de LAL Ph-négatifs âgés de 60 ans et plus en échec ou en rechute après le traitement d'induction initial
• Fournir un consentement éclairé écrit signé.
• Capable de comprendre la nature expérimentale, les risques et avantages potentiels de l'étude, et capable de fournir un consentement éclairé valide.

• Avoir des fonctions rénales et hépatiques adéquates comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

  • Créatinine sérique </= 1,0 mg/dL ; si la créatinine sérique > 1,0 mg/dL, le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé doit être > 60 ml/min tel que calculé par l'équation de Cockcroft-Gault :

GFR (mL/min) = (140 - âge) X (poids en kg) X (0,85 si femme)/ 72 X créatinine sérique en mg/mL

• Bilirubine sérique ≤ 1,5 mg/dL × limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT) </=2,5 × LSN

• Phosphatase alcaline 2,5 × LSN

  • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans la semaine précédant l'inscription.
  • Les patients masculins et féminins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après le traitement de l'étude.
  • INR ≤ 1,5 et APTT dans les limites supérieures de la normale (les patients sous anticoagulation thérapeutique seront autorisés à participer si l'anticoagulation peut être changée en médicament parentéral ou interrompue lorsque le nombre de plaquettes est <50x109/litre)

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie concomitante en cours autre que celle spécifiée dans le protocole.
• Utilisation d'agents expérimentaux dans les 30 jours ou de tout traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée. Le patient doit avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës de tout traitement antérieur.
• Avoir toute autre maladie concomitante grave, ou avoir des antécédents de dysfonctionnement organique grave ou de maladie impliquant le cœur, les reins, le foie ou un autre système organique pouvant exposer le patient à un risque indu de suivre un traitement.
• Patients atteints d'une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement).
• Patientes enceintes ou allaitantes.
• Toute maladie, maladie ou trouble psychiatrique concomitant important qui compromettrait la sécurité ou l'observance du patient, interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Fonction organique anormale telle que définie par ALT, AST ou bilirubine totale > 1,5 x LSN, GFR < 60 ml/minute selon l'équation MDRD
• Maladie cardiaque active se manifestant par :> insuffisance cardiaque congestive de classe II NYHA, angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
• Hémorragie ou saignement> / = grade CTCAE 3 dans les 4 semaines suivant l'inscription
• Hémorragie pulmonaire> / = CTCAE grade 2 dans les 4 semaines suivant l'inscription
• Infection par le VIH
• Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C (définie comme une charge virale mesurable par PCR ou des anomalies de la fonction hépatique attribuées à l'hépatite virale)
• Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude.
• Plaie ou ulcère non cicatrisant, ou chirurgie majeure ou traumatisme dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'étude
• Maladie active du greffon contre l'hôte de tout grade
• Maladie active du SNC qui nécessitera une radiothérapie.
• Hypersensibilité suspectée ou confirmée à la cimétidine ou à d'autres antagonistes de l'histamine H2.
• Avoir une maladie gastro-intestinale active ou une intervention chirurgicale antérieure pouvant affecter la capacité du patient à absorber la clofarabine orale.

• Avoir reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne, sauf si le patient n'a pas été atteint de la maladie depuis au moins 3 ans après la fin du traitement à visée curative, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients atteints d'un cancer de la peau non mélanome traité, d'un carcinome in situ ou d'une néoplasie intraépithéliale cervicale, quelle que soit la durée sans maladie, sont éligibles pour cette étude si le traitement définitif de la maladie est terminé.
  • Les patients atteints d'un cancer de la prostate confiné à un organe sans signe de maladie récurrente ou évolutive d'après les valeurs de l'antigène spécifique de la prostate (APS) sont également éligibles pour cette étude si une hormonothérapie a été initiée ou si une prostatectomie radicale a été réalisée.
• Indication médicale pour un traitement avec l'un des inhibiteurs de l'OCT2 humain précédemment documentés (tableau 4), pour lequel l'arrêt de l'inhibiteur de l'OCT2 ou la conversion en un autre agent présenterait un risque inacceptable pour le patient