Estudo PK de Clofarabina Oral e IV em Mielodisplasia de Alto Risco + Leucemias Agudas

Critério de inclusão:

• Pacientes com SMD de 18 anos ou mais com risco de IPSS intermediário-2 que falharam ≥ 1 regime anterior com um inibidor de DNA metiltransferase ou têm ≥ 10% de mieloblastos na medula óssea
• Pacientes com SMD de 18 anos ou mais com IPSS de alto risco
• Pacientes com LMMC (leucemia mielomonocítica crônica) com 18 anos ou mais
• Pacientes não tratados com LMA ou LLA Ph-negativa com 60 anos ou mais, considerados não candidatos a terapias intensivas de indução à base de antraciclinas com base na idade, função do órgão ou comorbidades
• Pacientes com LMA ou LLA Ph-negativos com 60 anos ou mais que falharam ou recaíram após a terapia de indução inicial
• Fornecer consentimento informado por escrito assinado.
• Capaz de entender a natureza da investigação, riscos e benefícios potenciais do estudo e capaz de fornecer consentimento informado válido.

• Têm funções renais e hepáticas adequadas, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

  • Creatinina sérica </= 1,0 mg/dL; se a creatinina sérica >1,0 mg/dL, então a taxa de filtração glomerular (TFG) estimada deve ser >60 mL/min, conforme calculado pela equação de Cockcroft-Gault:

TFG (mL/min) = (140 - idade) X (peso em kg) X (0,85 se mulher)/ 72 X creatinina sérica em mg/mL

• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​mg/dL × limite superior do normal (LSN)
• Aspartato transaminase (AST)/alanina transaminase (ALT) </=2,5 × LSN

• Fosfatase alcalina 2,5 × LSN

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 1 semana antes da inscrição.
  • Pacientes do sexo masculino e feminino devem usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por um período mínimo de 6 meses após o tratamento do estudo.
  • INR ≤ 1,5 e APTT dentro dos limites superiores da normalidade (Pacientes em anticoagulação terapêutica poderão participar se a anticoagulação puder ser alterada para medicação parenteral ou descontinuada quando a contagem de plaquetas for <50x109/litro)

Critério de exclusão:

• Quimioterapia concomitante atual, radioterapia ou imunoterapia diferente da especificada no protocolo.
• Uso de agentes em investigação dentro de 30 dias ou qualquer terapia anticancerígena dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo, com exceção da hidroxiureia. O paciente deve ter se recuperado de todas as toxicidades agudas de qualquer terapia anterior.
• Ter qualquer outra doença concomitante grave ou histórico de disfunção orgânica grave ou doença envolvendo o coração, rim, fígado ou outro sistema orgânico que possa colocar o paciente em risco indevido de se submeter ao tratamento.
• Pacientes com infecções sistêmicas fúngicas, bacterianas, virais ou outras infecções não controladas (definidas como exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento).
• Pacientes grávidas ou lactantes.
• Qualquer doença concomitante significativa, doença ou distúrbio psiquiátrico que comprometa a segurança ou a adesão do paciente, interfira no consentimento, na participação no estudo, no acompanhamento ou na interpretação dos resultados do estudo.
• Função anormal do órgão conforme definido por ALT, AST ou bilirrubina total >1,5 x LSN, GFR < 60mL/minuto pela equação MDRD
• Doença cardíaca ativa manifestada por: > insuficiência cardíaca congestiva classe II NYHA, angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
• Hemorragia ou sangramento >/= CTCAE grau 3 dentro de 4 semanas após a inscrição
• Hemorragia pulmonar >/= CTCAE grau 2 dentro de 4 semanas após a inscrição
• infecção pelo HIV
• Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C (definida como carga viral mensurável por PCR ou anormalidades da função hepática atribuídas à hepatite viral)
• Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses após a inscrição no estudo.
• Ferida ou úlcera que não cicatriza, ou grande cirurgia ou trauma dentro de 4 semanas após a inscrição no estudo
• Enxerto ativo versus doença do hospedeiro de qualquer grau
• Doença ativa do SNC que exigirá radioterapia.
• Hipersensibilidade suspeita ou confirmada à cimetidina ou a outros antagonistas H2 da histamina.
• Tem doença gastrointestinal atualmente ativa ou cirurgia prévia que pode afetar a capacidade do paciente de absorver a clofarabina oral.

• Tiveram diagnóstico de outra malignidade, a menos que o paciente esteja livre de doença por pelo menos 3 anos após a conclusão da terapia de intenção curativa, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com câncer de pele não melanoma tratado, carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial cervical, independentemente do tempo livre de doença, são elegíveis para este estudo se o tratamento definitivo para a condição tiver sido concluído.
  • Pacientes com câncer de próstata confinado a órgão sem evidência de doença recorrente ou progressiva com base nos valores de antígeno específico da próstata (PSA) também são elegíveis para este estudo se a terapia hormonal tiver sido iniciada ou uma prostatectomia radical tiver sido realizada.
• Indicação médica para terapia com um dos inibidores de OCT2 humanos previamente documentados (tabela 4), para os quais a interrupção do inibidor de OCT2 ou a conversão para um agente alternativo representaria um risco inaceitável para o paciente