PK-studie van orale en intraveneuze clofarabine bij myelodysplasie met hoog risico + acute leukemieën

Inclusiecriteria:

• MDS-patiënten van 18 jaar en ouder met IPSS-risico op intermediate-2 bij wie ≥ 1 eerder regime met een DNA-methyltransferaseremmer heeft gefaald, of ≥ 10% beenmergmyeloblasten hebben
• MDS-patiënten van 18 jaar en ouder met IPSS hoog risico
• Patiënten met CMML (chronische myelomonocytische leukemie) van 18 jaar en ouder
• Onbehandelde AML- of Ph-negatieve ALL-patiënten van 60 jaar en ouder die op basis van leeftijd, orgaanfunctie of comorbiditeit niet in aanmerking komen voor intensieve op anthracycline gebaseerde inductietherapieën
• AML- of Ph-negatieve ALL-patiënten van 60 jaar en ouder bij wie na initiële inductietherapie is gefaald of een terugval heeft plaatsgevonden
• Geef ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• In staat om het onderzoekskarakter, de potentiële risico's en voordelen van het onderzoek te begrijpen, en in staat om geldige geïnformeerde toestemming te geven.

• Voldoende nier- en leverfuncties hebben, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

  • Serumcreatinine </= 1,0 mg/dL; als serumcreatinine >1,0 mg/dl is, moet de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >60 ml/min zijn, zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking:

GFR (ml/min) = (140 - leeftijd) X (gewicht in kg) X (0,85 indien vrouwelijk)/ 72 X serumcreatinine in mg/ml

• Serumbilirubine ≤1,5 ​​mg/dl × bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaattransaminase (AST)/alaninetransaminase (ALT) </=2,5 × ULN

• Alkalische fosfatase 2,5 × ULN

  • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 1 week voorafgaand aan inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
  • Mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten tijdens de studie en gedurende minimaal 6 maanden na de studiebehandeling een effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
  • INR ≤ 1,5 en APTT binnen de bovengrenzen van normaal (Patiënten die therapeutische antistolling gebruiken, mogen deelnemen als de antistolling kan worden gewijzigd in parenterale medicatie of kan worden stopgezet wanneer het aantal bloedplaatjes <50x109/liter is)

Uitsluitingscriteria:

• Huidige gelijktijdige chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie anders dan gespecificeerd in het protocol.
• Gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen of een antikankertherapie binnen 2 weken vóór aanvang van het onderzoek, met uitzondering van hydroxyurea. De patiënt moet hersteld zijn van alle acute toxiciteiten van een eerdere therapie.
• Een andere ernstige gelijktijdige ziekte heeft, of een voorgeschiedenis heeft van ernstige orgaandisfunctie of ziekte waarbij het hart, de nieren, de lever of een ander orgaansysteem betrokken zijn, waardoor de patiënt een onnodig risico loopt om een ​​behandeling te ondergaan.
• Patiënten met een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling).
• Zwangere of zogende patiënten.
• Elke significante gelijktijdige ziekte, ziekte of psychiatrische stoornis die de veiligheid of therapietrouw van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen, toestemming, studiedeelname, follow-up of interpretatie van onderzoeksresultaten zou kunnen belemmeren.
• Abnormale orgaanfunctie zoals gedefinieerd door ALAT, ASAT of totaal bilirubine >1,5 x ULN, GFR<60 ml/min volgens MDRD-vergelijking
• Actieve hartziekte zoals gemanifesteerd door: >klasse II NYHA congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of myocardinfarct in de laatste 6 maanden
• Bloeding of bloeding >/= CTCAE graad 3 binnen 4 weken na inschrijving
• Longbloeding >/= CTCAE graad 2 binnen 4 weken na inschrijving
• HIV-infectie
• Actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie (gedefinieerd als meetbare virale belasting door PCR, of leverfunctieafwijkingen toegeschreven aan virale hepatitis)
• Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden na inschrijving voor het onderzoek.
• Niet-genezende wond of zweer, of grote operatie of trauma binnen 4 weken na inschrijving voor het onderzoek
• Actieve graft-versus-hostziekte van elke graad
• Actieve ziekte van het CZS waarvoor bestralingstherapie nodig is.
• Vermoedelijke of bevestigde overgevoeligheid voor cimetidine of andere histamine H2-antagonisten.
• U heeft momenteel een actieve gastro-intestinale aandoening of een eerdere operatie die het vermogen van de patiënt om orale clofarabine op te nemen kan beïnvloeden.

• Er is een andere maligniteit gediagnosticeerd, tenzij de patiënt ten minste 3 jaar ziektevrij is na voltooiing van curatieve intentietherapie, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met behandelde niet-melanome huidkanker, in situ carcinoom of cervicale intra-epitheliale neoplasie, ongeacht de ziektevrije duur, komen in aanmerking voor dit onderzoek als de definitieve behandeling van de aandoening is voltooid.
  • Patiënten met orgaanbegrensde prostaatkanker zonder bewijs van recidiverende of progressieve ziekte op basis van prostaatspecifiek antigeen (PSA)-waarden komen ook in aanmerking voor dit onderzoek als hormonale therapie is gestart of een radicale prostatectomie is uitgevoerd.
• Medische indicatie voor therapie met een van de eerder gedocumenteerde humane OCT2-remmers (tabel 4), waarbij stopzetting van de OCT2-remmer of conversie naar een alternatief middel een onaanvaardbaar risico voor de patiënt zou opleveren