Studio farmacocinetico sulla clofarabina orale e IV nella mielodisplasia ad alto rischio + leucemie acute

Criterio di inclusione:

• Pazienti con MDS di età pari o superiore a 18 anni con rischio IPSS di intermedio-2 che hanno fallito ≥ 1 precedente regime con un inibitore della DNA metiltransferasi o hanno ≥ 10% di mieloblasti del midollo osseo
• Pazienti MDS di età pari o superiore a 18 anni con IPSS ad alto rischio
• Pazienti con CMML (leucemia mielomonocitica cronica) di età pari o superiore a 18 anni
• Pazienti con LMA o LLA Ph-negativi non trattati di età pari o superiore a 60 anni che non sono considerati candidati a terapie di induzione intensiva a base di antracicline in base all'età, alla funzione d'organo o alle comorbilità
• Pazienti con LMA o LLA Ph-negativi di età pari o superiore a 60 anni che hanno fallito o sono ricaduti dopo la terapia di induzione iniziale
• Fornire il consenso informato scritto firmato.
• In grado di comprendere la natura sperimentale, i potenziali rischi e benefici dello studio e in grado di fornire un valido consenso informato.

• Avere funzioni renali ed epatiche adeguate come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

  • Creatinina sierica </= 1,0 mg/dL; se la creatinina sierica >1,0 mg/dL, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (VFG) deve essere >60 mL/min come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault:

GFR (mL/min) = (140 - età) X (peso in kg) X (0,85 se femmina)/ 72 X creatinina sierica in mg/mL

• Bilirubina sierica ≤1,5 ​​mg/dL × limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) </=2,5 × ULN

• Fosfatasi alcalina 2,5 × ULN

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 1 settimana prima dell'arruolamento.
  • I pazienti di sesso maschile e femminile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo il trattamento in studio.
  • INR ≤ 1,5 e APTT entro i limiti superiori della norma (i pazienti in terapia anticoagulante potranno partecipare se l'anticoagulazione può essere modificata in farmaci parenterali o interrotti quando la conta piastrinica è <50x109/litro)

Criteri di esclusione:

• Chemioterapia, radioterapia o immunoterapia concomitanti in corso diverse da quelle specificate nel protocollo.
• Uso di agenti sperimentali entro 30 giorni o qualsiasi terapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio ad eccezione dell'idrossiurea. Il paziente deve essersi ripreso da tutte le tossicità acute da qualsiasi precedente terapia.
• Avere qualsiasi altra grave malattia concomitante o avere una storia di grave disfunzione d'organo o malattia che coinvolge il cuore, i reni, il fegato o altri sistemi di organi che possono esporre il paziente a un rischio eccessivo di sottoporsi a trattamento.
• Pazienti con un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come esibizione di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti).
• Pazienti in gravidanza o in allattamento.
• Qualsiasi malattia, malattia o disturbo psichiatrico concomitante significativo che possa compromettere la sicurezza o la compliance del paziente, interferire con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Funzione d'organo anormale come definita da ALT, AST o bilirubina totale >1,5 x ULN, GFR<60 ml/minuto dall'equazione MDRD
• Malattia cardiaca attiva come manifestata da: insufficienza cardiaca congestizia di classe II NYHA, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
• Emorragia o sanguinamento >/= grado 3 CTCAE entro 4 settimane dall'arruolamento
• Emorragia polmonare >/= grado 2 CTCAE entro 4 settimane dall'arruolamento
• Infezione da HIV
• Infezione attiva da epatite B o epatite C (definita come carica virale misurabile mediante PCR o anomalie della funzionalità epatica attribuite all'epatite virale)
• Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio.
• Ferita o ulcera non cicatrizzante, o intervento chirurgico importante o trauma entro 4 settimane dall'arruolamento nello studio
• Malattia attiva del trapianto contro l'ospite di qualsiasi grado
• Malattia attiva del sistema nervoso centrale che richiede radioterapia.
• Ipersensibilità sospetta o confermata alla cimetidina o ad altri antagonisti H2 dell'istamina.
• Avere una malattia gastrointestinale attualmente attiva o un precedente intervento chirurgico che può influire sulla capacità del paziente di assorbire la clofarabina per via orale.

• Hanno avuto una diagnosi di un altro tumore maligno, a meno che il paziente non sia stato libero da malattia per almeno 3 anni dopo il completamento della terapia con intento curativo, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma trattato, carcinoma in situ o neoplasia intraepiteliale cervicale, indipendentemente dalla durata libera da malattia, sono eleggibili per questo studio se il trattamento definitivo per la condizione è stato completato.
  • Anche i pazienti con carcinoma prostatico confinato all'organo senza evidenza di malattia ricorrente o progressiva sulla base dei valori dell'antigene prostatico specifico (PSA) sono eleggibili per questo studio se è stata iniziata terapia ormonale o è stata eseguita una prostatectomia radicale.
• Indicazione medica per la terapia con uno degli inibitori umani OCT2 precedentemente documentati (tabella 4), per i quali la cessazione dell'inibitore OCT2 o la conversione a un agente alternativo rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il paziente