PK-tutkimus oraalisesta ja suonensisäisestä klofarabiinista korkean riskin myelodysplasiassa + akuuteissa leukemioissa
Farmakokineettinen tutkimus suun ja suonensisäisen klofarabiinista potilailla, joilla on korkea riski myelodysplasia ja akuutti leukemia - Suun kautta otettavan biologisen hyötyosuuden määrittäminen ja simetidiinin vaikutus klofarabiinin puhdistumaan
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Klofarabiini on toisen sukupolven adenosiininukleosidianalogi, jolla on vaikutusta hematologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin. Se on saanut FDA-hyväksynnän käytettäväksi lapsille, joilla on uusiutunut-refraktorinen ALL, ja varhaisen vaiheen tutkimukset ovat osoittaneet aktiivisuutta potilailla, joilla on AML ja MDS. Klofarabiinin aktiivisuus akuuteissa leukemioissa ja MDS:ssä on osoitettu useissa faasin I ja II tutkimuksissa sekä yksinään että yhdistelmänä sytosiiniarabinosidin (araC) kanssa ja sekä uusiutuneilla ja refraktaarisilla potilailla että hoitamattomilla iäkkäillä aikuisilla.
Farmakokineettiset tutkimukset, joissa verrataan I.V. ja P.O. annostusta samalle potilaalle ei ole suoritettu. Lisäksi OCT2:n eston vaikutusta klofarabiinin farmakokinetiikkaan ihmisillä ei ole tutkittu. Lääkealtistuksen ja toksisuuden lisääntymisen mahdollisuus OCT2-estämisen yhteydessä on kliinistä merkitystä, koska klofarabiini saa laajempia käyttöaiheita hematologisessa onkologiassa. Erityisesti biologinen hyötyosuus ja OCT2-mekanismi ovat tärkeitä pitkäaikaisen lääkealtistuksen ja oraalisen antamisen yhteydessä iäkkäille aikuisille, joilla on todennäköisesti munuaisten vajaatoiminta ja jotka käyttävät muita lääkkeitä, jotka ovat vuorovaikutuksessa OCT2:n kanssa, kuten metformiinia (substraatti) ja trimetopriimia (yksi useista estäjät). OCT2 ekspressoituu useissa kiinteissä kasvainsolulinjoissa, ja sen uskotaan vaikuttavan kationisten sytotoksiinien tuumoriin. Ei ole tutkittu, ilmentyykö OCT2:ta tai muita kuljettajia leukeemisissa blasteissa tai vaikuttavatko ne lääkkeen ottoon. Lääkekuljettajien ilmentymisen vaihtelu voi kuitenkin olla yksi useista mekanistisista selityksistä sille, että klofarabiiniin reagoivat potilaat kerääntyvät solunsisäiseen klofarabiinitrifosfaattiin, kun taas ei-vasteiset eivät.
OCT2:ta koodaavasta geenistä on tunnistettu yhden nukleotidin polymorfismeja, jotka voivat vaikuttaa substraatin sisäänottoon tai inhibiittorin tehokkuuteen. Tällaiset polymorfismit voivat selittää vaihtelut klofarabiinin farmakokinetiikassa ja farmakodynamiikassa yksilöiden välillä, mutta tämän ilmiön mahdollisuutta ei ole aiemmin tutkittu.
Potilaat saavat klofarabiinia induktiohoitona viidessä annoksessa. Aluksi, ja elleivät annoksen nostamisen tai eskaloinnin kriteerit täyty, potilaat määritetään annostasolle 0 (IV Klofarabiini 15 mg/m2; Suun kautta otettava klofarabiini 30 mg/m2). Ensimmäiset kolme annosta (päivinä 1, 3 ja 5) annetaan, mitä seuraa huuhtoutumisjaksot, jotka jatkuvat seuraavaan klofarabiiniannokseen saakka. Huuhtelujaksojen aikana PK-näytteenottoa varten tehdään usein flebotomia avohoidossa UNC:n kliinisen translaation tutkimuskeskuksessa (CTRC). Induktiojakson kesto määräytyy hematologisen toksisuuden palautumiseen kuluvan ajan perusteella (verihiutaleet > 50 x 109/litra, ANC > 1,0 x 109/litra).
AML-potilaat, jotka saavuttavat CR:n, ja MDS-potilaat, joilla saavutetaan CR, PR tai hematologinen paraneminen, saavat lisää konsolidaatiosyklejä oraalista klofarabiinia päivittäin jokaisen seuraavan syklin päivinä 1–5 klofarabiiniannoksella määritetyn annostason mukaisesti (0:30 mg/m2, -1: 20 mg/m2, +1: 40 mg/m2). Konsolidaatiosyklit alkavat aikaisintaan 28 päivää edellisen klofarabiinisyklin ensimmäisen päivän jälkeen. Potilaiden vaste arvioidaan jokaisen syklin jälkeen, ja tutkimusta jatketaan 6 kokonaishoitojakson ajan niin kauan kuin vaste säilyy tai etenemisen puute ja asteen 3-4 ei-hematologisia toksisuuksia ei ole havaittu tässä jaksossa. kärsivällinen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Yhdysvallat, 27599
- University of North Carolina at Chapel Hill
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat MDS-potilaat, joilla on IPSS-riski välivaiheessa 2 ja joilla on epäonnistunut ≥ 1 aikaisempi hoito DNA-metyylitransferaasi-inhibiittorilla tai joilla on ≥ 10 % luuytimen myeloblasteja
- 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat MDS-potilaat, joilla on korkea IPSS-riski
- Potilaat, joilla on CMML (krooninen myelomonosyyttinen leukemia) vähintään 18-vuotiaat
- Hoitamattomat AML- tai Ph-negatiiviset ALL-potilaat vähintään 60-vuotiaat ja joiden ei katsota olevan ehdokkaita iän, elinten toiminnan tai muiden sairauksien perusteella annettavaan intensiiviseen antrasykliinipohjaiseen induktiohoitoon
- 60-vuotiaat ja sitä vanhemmat AML- tai Ph-negatiiviset ALL-potilaat, jotka ovat epäonnistuneet tai uusiutuneet alkuperäisen induktiohoidon jälkeen
- Anna allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.
- Pystyy ymmärtämään tutkimuksen luonteen, mahdolliset riskit ja hyödyt ja pystyy antamaan pätevän tietoisen suostumuksen.
Sinulla on riittävät munuaisten ja maksan toiminnot seuraavien laboratorioarvojen mukaan:
- Seerumin kreatiniini </= 1,0 mg/dl; jos seerumin kreatiniini > 1,0 mg/dl, arvioidun glomerulussuodatusnopeuden (GFR) on oltava > 60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön avulla laskettuna:
GFR (ml/min) = (140 - ikä) X (paino kg) X (0,85, jos nainen) / 72 X seerumin kreatiniini mg/ml
- Seerumin bilirubiini ≤1,5 mg/dl × normaalin yläraja (ULN)
- Aspartaattitransaminaasi (AST)/alaniinitransaminaasi (ALT) </=2,5 × ULN
Alkalinen fosfataasi 2,5 × ULN
- Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
- Mies- ja naispotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta tutkimushoidon jälkeen.
- INR ≤ 1,5 ja APTT normaalin ylärajoissa (terapeuttista antikoagulaatiota saavat potilaat voivat osallistua, jos antikoagulaatio voidaan vaihtaa parenteraaliseen lääkitykseen tai lopettaa, kun verihiutaleiden määrä on <50 x 109/litra)
Poissulkemiskriteerit:
- Nykyinen samanaikainen kemoterapia, sädehoito tai immunoterapia, joka ei ole protokollassa määritelty.
- Tutkimusaineiden käyttö 30 päivän sisällä tai mikä tahansa syövän vastainen hoito 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta hydroksiureaa. Potilaan on täytynyt toipua kaikista aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista.
- Jos sinulla on jokin muu vakava samanaikainen sairaus tai sinulla on ollut vakava elinten toimintahäiriö tai sydän-, munuais-, maksa- tai muu elinjärjestelmä, joka voi asettaa potilaalle kohtuuttoman riskin joutua hoitoon.
- Potilaat, joilla on systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei ole saatu hallintaan (määritellyt jatkuvat infektioon liittyvät merkit/oireet, jotka eivät parane asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta).
- Raskaana oleville tai imettäville potilaille.
- Mikä tahansa merkittävä samanaikainen sairaus, sairaus tai psykiatrinen häiriö, joka vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai hoitomyöntyvyyden, häiritsee suostumusta, tutkimukseen osallistumista, seurantaa tai tutkimustulosten tulkintaa.
- Epänormaali elimen toiminta ALT:n, ASAT:n tai kokonaisbilirubiinin > 1,5 x ULN, GFR < 60 ml/min määritelmän mukaan MDRD-yhtälön mukaan
- Aktiivinen sydänsairaus, joka ilmenee: >luokan II NYHA:n kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana
- Verenvuoto >/= CTCAE-aste 3 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta
- Keuhkoverenvuoto >/= CTCAE-aste 2 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta
- HIV-infektio
- Aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio (määritelty PCR:llä mitattavissa olevaksi viruskuormitukseksi tai virushepatiitin aiheuttamaksi maksan toiminnan poikkeavuuksiksi)
- Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta.
- Parantumaton haava tai haava tai suuri leikkaus tai trauma 4 viikon sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta
- Aktiivinen siirrännäinen vastaan isäntä -sairaus minkä tahansa asteen kohdalla
- Aktiivinen keskushermostosairaus, joka vaatii sädehoitoa.
- Epäilty tai vahvistettu yliherkkyys simetidiinille tai muille histamiini H2-antagonisteille.
- Sinulla on tällä hetkellä aktiivinen maha-suolikanavan sairaus tai aiempi leikkaus, joka voi vaikuttaa potilaan kykyyn imeytyä suun kautta otettavaan klofarabiiniin.
Sinulla on diagnosoitu jokin muu pahanlaatuinen kasvain, paitsi jos potilas on ollut taudista vapaa vähintään 3 vuoden ajan parantavan hoidon päättymisen jälkeen seuraavin poikkeuksin:
- Potilaat, joilla on hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, in situ karsinooma tai kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia taudista vapaasta kestosta riippumatta, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, jos tilan lopullinen hoito on saatu päätökseen.
- Potilaat, joilla on elinrajoitettu eturauhassyöpä, joilla ei ole merkkejä toistuvasta tai etenevästä sairaudesta eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) arvojen perusteella, ovat myös kelvollisia tähän tutkimukseen, jos hormonihoito on aloitettu tai radikaali prostatektomia on tehty.
- Lääketieteellinen indikaatio hoitoon jollakin aiemmin dokumentoiduista ihmisen OCT2-estäjistä (taulukko 4), jossa OCT2-estäjän lopettaminen tai muuttaminen vaihtoehtoiseksi aineeksi aiheuttaisi potilaalle kohtuuttoman riskin
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: BASIC_SCIENCE
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
MUUTA: Yksikätinen kokeilu
|
Suonensisäinen klofarabiini (10 mg/m2) Suun kautta otettava klofarabiini (30 mg/m2) Simetidiini (800 mg)
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Määritä klofarabiinin ihmisen sisäinen biologinen hyötyosuus; Vertaa suonensisäisesti annetun klofarabiinin farmakokinetiikkaa yksin annettuna klofarabiinin farmakokinetiikkaan, kun sitä annetaan yhdessä simetidiinin, OCT2-estäjän, kanssa.
Aikaikkuna: 4 Vuotta
|
Mitä tulee ensisijaisiin päätepisteisiin, kukin potilas tuottaa riittävästi farmakokineettisiä tietoja, jotta voidaan laskea pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ja puhdistuma (Cl) kullekin kolmelle ensimmäiselle klofarabiiniannokselle (IV, PO ja IV simetidiinin jälkeen annettuna) kullekin potilaalle. Näitä arvoja käytetään ihmisen suun kautta otettavan klofarabiinin biologisen hyötyosuuden laskemiseen ja klofarabiinin AUC:n ja Cl:n vertaamiseen simetidiinin jälkeen annettuna klofarabiinin AUC- ja Cl-arvoihin yksinään annettuna. |
4 Vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suun kautta annetun klofarabiinin turvallisuuden tutkiminen; Tutki suonensisäisen ja suun kautta otettavan klofarabiiniyhdistelmän turvallisuutta
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Toissijaisten tavoitteiden osalta turvallisuus arvioidaan luokittelemalla ja raportoimalla kaikki protokollahoidon aikana havaitut haittakokemukset. DLT-nopeus ≤ 20 % katsotaan hyväksyttäväksi. |
5 vuotta
|
|
Tarkista suun kautta annetun klofarabiinin teho
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Hoitovaste määritetään hematologisen uudelleenmuodostuksen yhteydessä (verihiutaleet > 50 x 109/litra, ANC > 1,0 x 109/litra MDS-potilailla tai verihiutaleet > 100 x 109/litra, ANC > 1,0 x 109/litra leukemiapotilailla) tai päivä 28, sen mukaan, kumpi on aikaisemmin, täydellinen verenkuva differentiaali- ja luuytimen aspiraatilla, biopsia ja sytogenetiikka.
|
5 vuotta
|
|
Tutki OCT2:ta koodaavien yhden nukleotidin polymorfismien vaikutusta klofarabiinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Aiemmin kuvattujen OCT2-polymorfismien vaikutusta klofarabiinin farmakokinetiikkaan tutkitaan esiselvittävässä tutkimuksessa.
Jos tutkimushenkilöillä havaitaan spesifisiä OCT2:ta koodaavia yhden nukleotidin polymorfismeja, klofarabiinin geometrista keskiarvoa AUC ja Cl verrataan tällaisilla potilailla AUC:n ja Cl:n geometriseen keskiarvoon potilailla, joilla on villityypin OCT2.
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Matthew Foster, MD, University of North Carolina, Chapel Hill
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Luuydinsairaudet
- Hematologiset sairaudet
- Precancerous tilat
- Myelodysplastiset-myeloproliferatiiviset sairaudet
- Myelodysplastiset oireyhtymät
- Leukemia
- Leukemia, myeloidi
- Leukemia, myelooinen, akuutti
- Preleukemia
- Leukemia, myelomonosyyttinen, krooninen
- Leukemia, myelomonosyyttinen, nuoriso
- Prekursorisolulymfoblastinen leukemia-lymfooma
- Leukemia, imusolmukkeet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Antineoplastiset aineet
- Klofarabiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- LCCC 0909
- 10-0256 (MUUTA: UNC OHRE)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .