파일럿 연구: 표준 요법에 실패했거나 내성이 없는 만성 활동성 이식 대 숙주 질환 환자.

급성 또는 만성 이식편대숙주병(GVHD)의 발생 및 예방/치료는 추가적인 면역학적 손상을 유발합니다. 이식편대숙주병(GvHD)은 동종이계 골수 이식(BMT) 또는 말초혈액 줄기세포(PBSC) 이식을 받는 사람의 상당한 이환율과 사망률을 설명합니다. 이 상태는 기증자 림프구가 수용자의 조직을 이물질로 인식하고 수용자에게 염증 및 파괴 반응을 일으키기 때문에 발생합니다. GvHD는 상피 조직, 특히 피부, 간 및 위장관 점막에 대한 선호도가 있습니다. 이로 인해 심각한 피부 병변, 위장관 출혈 및 간부전이 발생할 수 있습니다. 또한 GvHD 환자는 특히 감염에 취약합니다. 혈액암에 대한 동종이계 조혈모세포이식을 받는 사람의 약 30-70%가 급성 및/또는 만성 GVHD를 경험할 것으로 예상할 수 있습니다. 신체적 결과는 GVHD의 중증도에 따라 다르지만 중등도에서 중증의 장기 침범은 상당한 의학적 이환율 및 사망률과 관련이 있습니다. 만성 이식편대숙주병 환자에 대한 현재 치료 표준은 칼시뉴린 억제제를 사용하거나 사용하지 않는 스테로이드 치료입니다. 이 치료는 일부에게는 효과적이지만 모든 사람의 만성 gvhd를 제어하지는 않습니다. 체외광분리반출법(extracorporeal photopheresis, ECP)의 사용은 경피증 및 류마티스 관절염을 포함한 여러 염증 및 자가면역 질환이 있는 환자에서 개발되었습니다. ECP의 성공적인 사용은 피부 T 세포 림프종, 세자리 증후군 변종, 심장 및 폐 이식 거부, 기타 T 세포 매개/자가면역 및 자가면역 질환이 있는 환자와 안면 이식 후에도 성공적으로 사용되었다고 보고되었습니다. 보다 최근에 ECP는 GvHD 치료에 매우 효과적인 유용한 도구임이 입증되었습니다.

ECP의 정확한 작용 기전은 알려져 있지 않으나 그 과정의 원리는 광감작제인 소랄렌(psoralens)에 노출된 후 UVA 방사선으로 백혈구 세포 사멸을 유도하는 것입니다. 이 백혈구는 환자에게 즉시 재주입되어 조기 세포사멸을 겪게 됩니다. 아폽토시스 후, 백혈구는 항염증성 사이토카인 환경에서 대식세포 또는 미성숙 수지상 세포와 같은 다른 항원 제시 세포에 의해 삼켜집니다. CD4+ 림프구에 대해 TH1에서 TH2로 전환되는 항염증성 사이토카인 분비 패턴과 공동 자극 분자가 없는 미성숙 세포에 의한 삼킴은 제시된 항원에 반응하는 이펙터 T 세포를 삭제함으로써 아네르기를 유발합니다. 조절 T 세포(T-regs)의 증가는 ECP 이후에도 유도되며 수용자의 동종이식 수용에 기여할 수 있습니다.

ECP는 또한 고형 장기 이식 거부를 치료하고 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 심상성 천포창과 같은 다양한 자가면역 질환의 경과를 개선하는 데 효과적이었습니다. 1990년대 초부터 ECP는 스테로이드 내성 급성 및 만성 GVHD 환자를 위한 구제 면역 요법으로 조사되었습니다. ECP는 일반적으로 내약성이 좋으며 2상 데이터에서 스테로이드 불응성 cGVHD 환자 250명 이상에서 활동이 확인되었습니다.

ECP는 말초 혈액 버피 코트 세포의 분리, 8-메톡시소라렌(8-MOP) 및 자외선 A 방사선에 대한 세포의 생체외 노출, 및 후속적으로 처리된 세포를 환자에게 재주입하는 것을 포함합니다. 8-MOP와 PUVA의 조합은 DNA 가교를 일으키고 세포사멸을 일으킵니다. 그러나 순환하는 백혈구의 10% 미만이 ECP 동안 PUVA에 노출된다는 점을 고려할 때 림프구 세포자살의 직접적인 유도는 ECP의 임상적 효능을 설명할 것 같지 않습니다.

세포 사멸 유도의 효과를 넘어서는 ECP의 메커니즘은 불완전하게 이해됩니다. 현재까지의 연구에 따르면 자가면역 상태 또는 GVHD의 ECP는 숙주 조직 반응성 T 세포 클론에 대한 항특이형 반응을 자극하고 2형 수지상 세포에 의한 항원 제시 기능을 약화시키며 항염증성 사이토카인 반응을 유도합니다. 또한 관용 유도의 중요한 구성 요소는 동종 반응 메커니즘을 억제하는 Treg의 확장을 포함하는 것으로 생각됩니다.

ECP 요법은 CD8+ 또는 CD4+ T 세포 매개 GVHD의 2개의 잘 정의된 작은 MHC 부적합 쥐 모델에서 연구되었습니다. 이러한 연구는 ECP 처리된 세포가 공여체 이펙터 T 세포의 동종이계 반응을 감소시키고 PUVA에 직접 노출되지 않은 공여체 세포로부터 FOXP3+ Treg를 생성함으로써 확립된 GVHD를 성공적으로 역전시킬 수 있음을 보여주었고, 그에 따라 이펙터 세포의 직접적인 세포사멸에 대한 기계론적 역할을 배제했습니다. Treg의 증가는 ECP 처리된 세포 주입 후 초기에 발생했으며 몇 주 동안 안정적으로 유지되었으며 BMT 후 GVHD 및 사망률을 감소시키는 데 필요했습니다. 인간에 대한 상관 데이터는 예비적이지만, 하나의 작은 사례 시리즈는 총 순환 CD4+ 세포의 8.9%에서 29%로 6개의 ECP 절차 후 기능성 Treg의 백분율 증가를 보여주었습니다(p = .05). UVAR Photopheresis System(Therakos, Inc., Exton, PA, USA)은 1988년 FDA에서 진행성 피부 T 세포 림프종의 ECP 치료용으로 승인되었습니다. 2009년에 새로운 Cellex 기계에 대한 이 적응증에 대한 FDA 승인이 승인되었습니다.