パイロット研究：標準治療に失敗した、または耐えられない慢性活動性移植片対宿主病の患者。

急性または慢性の移植片対宿主病 (GVHD) の発生とその予防/治療は、さらなる免疫学的妥協を誘発します。 移植片対宿主病 (GvHD) は、同種骨髄移植 (BMT) または末梢血幹細胞 (PBSC) 移植のレシピエントにおける重大な罹患率と死亡率を占めています。 この状態は、ドナーのリンパ球がレシピエントの組織を異物として認識し、レシピエントに炎症反応および破壊反応を起こすときに発生します。 GvHD は、上皮組織、特に皮膚、肝臓、消化管の粘膜に好発します。 これは、重度の皮膚病変、胃腸出血、および肝不全につながる可能性があります。 さらに、GvHD の人は特に感染しやすいです。 血液悪性腫瘍のために同種 HSCT を受ける人の約 30 ～ 70% が、急性および/または慢性の GVHD を経験することが予想されます。 身体的影響は GVHD の重症度によって異なりますが、中等度から重度の臓器系への関与は、かなりの医学的罹患率と死亡率に関連しています。 慢性移植片対宿主病患者に対する現在の標準治療は、カルシニューリン阻害剤の有無にかかわらずステロイド治療です。 この治療法は、一部の人には効果的ですが、すべての慢性 gvhd を制御するわけではありません。 体外フォトフェレーシス (ECP) の使用は、強皮症や関節リウマチなど、いくつかの炎症性および自己免疫疾患の患者で開発されました。 ECP の使用の成功は、皮膚 T 細胞リンパ腫、セザリー症候群バリアント、心臓および肺移植拒絶反応、その他の T 細胞媒介性/自己免疫および自己免疫疾患の患者、さらには顔面移植後の患者でも報告されています。 最近では、ECP が GvHD の治療において非常に効果的な有用なツールであることが証明されています。

ECP の正確な作用機序は不明ですが、プロセスの原理は、光増感剤であるソラレンにさらされた後、UVA 放射線で白血球のアポトーシスを誘導することです。 これらの白血球は、すぐに患者に再注入され、そこで初期アポトーシスを起こします。 アポトーシスに続いて、白血球は、抗炎症性サイトカイン環境において、マクロファージまたは未成熟樹状細胞などの他の抗原提示細胞に飲み込まれます。 CD4 + リンパ球の TH1 から TH2 への切り替えを伴う抗炎症性サイトカイン分泌パターン、および共刺激分子を伴わない未成熟細胞による飲み込みは、提示された抗原に応答したエフェクター T 細胞を削除することにより、アネルギーを誘発します。 制御性 T 細胞 (T-reg) の増加も ECP 後に誘導され、レシピエントによる同種移植片の受容に寄与する可能性があります。

ECP は、固形臓器移植の拒絶反応の治療や、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡などのさまざまな自己免疫疾患の経過の改善にも効果的です。 1990 年代初頭以来、ECP は、ステロイド抵抗性の急性および慢性 GVHD 患者に対するレスキュー免疫療法として研究されてきました。 ECP は一般に忍容性が高く、第 II 相データでは、ステロイド抵抗性の cGVHD 患者 250 人以上で活性が確認されています。

ECP では、末梢血バフィー コート細胞の分離、細胞の 8-メトキシソラレン (8-MOP) および紫外線 A 放射への ex vivo 曝露、およびその後の患者への処理細胞の再注入が含まれます。 8-MOP と PUVA の組み合わせにより、DNA 架橋が生じ、アポトーシスが引き起こされます。 しかし、循環白血球の 10% 未満が ECP 中に PUVA にさらされることを考えると、リンパ球アポトーシスの直接誘導が ECP の臨床的有効性を説明する可能性は低いです。

アポトーシス誘導の効果を超えた ECP のメカニズムは完全には理解されていません。 これまでの研究は、自己免疫状態または GVHD における ECP が、宿主組織反応性 T 細胞クローンに対する抗イディオタイプ応答を刺激し、2 型樹状細胞による抗原提示機能を弱め、抗炎症性サイトカイン応答を誘導することを示唆しています。 さらに、寛容誘導の重要な要素には、アロ反応性メカニズムを抑制する Treg の拡大が関与すると考えられています。

ECP 療法は、CD8+ または CD4+ T 細胞媒介 GVHD の 2 つの明確に定義されたマイナー MHC 非互換マウス モデルで研究されています。 これらの研究は、ECP 処理細胞が、ドナー エフェクター T 細胞の同種異系応答を減少させ、PUVA に直接さらされていないドナー細胞から FOXP3+ Treg を生成することにより、確立された GVHD を正常に逆転させることができることを示しました。 Treg の増加は、ECP 処理細胞の注入後早期に発生し、数週間安定したままであり、BMT 後の GVHD と死亡率を減らすために必要でした。 ヒトでの相関データは暫定的なものですが、1 つの小規模なケース シリーズでは、6 回の ECP 処置後に機能する Treg の割合が循環 CD4+ 細胞全体の 8.9% から 29% に増加したことが示されています (p = .05)。 UVAR Photopheresis System (Therakos, Inc., Exton, PA, USA) は、1988 年に食品医薬品局によって進行性皮膚 T 細胞リンパ腫の ECP 治療に承認されました。 2009 年に、新しい Cellex マシンのこの適応について FDA の承認が与えられました。