Studio pilota: pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite attiva cronica che hanno fallito o non hanno tollerato la terapia standard.

L'insorgenza della malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica (GVHD) e la sua prevenzione/trattamento inducono un'ulteriore compromissione immunologica. La malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) rappresenta una significativa morbilità e mortalità nei destinatari di trapianti di midollo osseo allogenico (BMT) o trapianti di cellule staminali del sangue periferico (PBSC). La condizione si verifica quando i linfociti del donatore riconoscono il tessuto del ricevente come estraneo e innescano una risposta infiammatoria e distruttiva nel ricevente. La GvHD predilige i tessuti epiteliali, in particolare la pelle, il fegato e la mucosa del tratto gastrointestinale. Ciò può portare a gravi lesioni cutanee, emorragia gastrointestinale e insufficienza epatica. Inoltre, le persone con GvHD sono particolarmente suscettibili alle infezioni. Circa il 30-70% delle persone sottoposte a trapianto allogenico per neoplasie ematologiche può prevedere di sperimentare GVHD acuta e/o cronica. Le conseguenze fisiche dipendono dalla gravità della GVHD, ma il coinvolgimento del sistema degli organi da moderato a grave è associato a una sostanziale morbilità medica e mortalità. L'attuale trattamento standard per i pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite cronica è il trattamento con steroidi con o senza un inibitore della calcineurina. Questo trattamento, sebbene efficace per alcuni, non controlla la malattia cronica di tutti. L'uso della fotoferesi extracorporea (ECP) è stato sviluppato in pazienti con diverse malattie infiammatorie e autoimmuni, tra cui la sclerodermia e l'artrite reumatoide. L'uso di successo dell'ECP è stato riportato anche in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, variante della sindrome di Sezary, rigetto di trapianto cardiaco e polmonare e altre malattie mediate da cellule T/autoimmuni e autoimmuni e anche dopo trapianto facciale. Più recentemente, l'ECP ha dimostrato di essere uno strumento utile altamente efficace nel trattamento della GvHD.

L'esatto meccanismo d'azione dell'ECP è sconosciuto, ma il principio del processo consiste nell'indurre l'apoptosi dei leucociti con radiazioni UVA dopo la loro esposizione agli psoraleni, che sono fotosensibilizzatori. Questi leucociti vengono immediatamente reinfusi nel paziente, dove subiscono un'apoptosi precoce. Dopo l'apoptosi, i leucociti vengono inghiottiti dai macrofagi o da altre cellule presentanti l'antigene, come le cellule dendritiche immature, in un ambiente di citochine antinfiammatorie. Il modello di secrezione di citochine antinfiammatorie, con un passaggio da TH1 a TH2 per i linfociti CD4+, e l'ingorgo da parte di cellule immature prive di molecole co-stimolatrici induce anergia, eliminando le cellule T effettrici che hanno risposto agli antigeni presentati. Un aumento delle cellule T regolatorie (T-regs) è indotto anche dopo ECP e può contribuire all'accettazione dell'allotrapianto da parte del ricevente.

ECP è stato anche efficace nel trattamento del rigetto del trapianto di organi solidi e nel miglioramento del decorso di varie malattie autoimmuni, come l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e il pemfigo volgare. Dall'inizio degli anni '90, l'ECP è stata studiata come immunoterapia di salvataggio per i pazienti con GVHD acuta e cronica resistente agli steroidi. L'ECP è generalmente ben tollerata e i dati di Fase II hanno confermato l'attività in più di 250 pazienti con cGVHD refrattario agli steroidi.

L'ECP prevede l'isolamento delle cellule del buffy coat del sangue periferico, l'esposizione ex vivo delle cellule all'8-metossipsoralene (8-MOP) e alle radiazioni ultraviolette-A e la successiva re-infusione delle cellule trattate al paziente. La combinazione di 8-MOP e PUVA determina legami incrociati del DNA e provoca l'apoptosi. Tuttavia, è improbabile che l'induzione diretta dell'apoptosi dei linfociti spieghi l'efficacia clinica dell'ECP dato che meno del 10% dei leucociti circolanti è esposto a PUVA durante l'ECP.

Il meccanismo dell'ECP al di là degli effetti dell'induzione dell'apoptosi è compreso in modo incompleto. Gli studi fino ad oggi suggeriscono che l'ECP in condizioni autoimmuni o GVHD stimola risposte anti-idiotipiche contro i cloni di cellule T reattive del tessuto ospite, attenua la funzione di presentazione dell'antigene da parte delle cellule dendritiche di tipo 2 e induce risposte di citochine antinfiammatorie. Inoltre, si ritiene che una componente importante dell'induzione della tolleranza coinvolga l'espansione delle Treg che sopprimono i meccanismi alloreattivi.

La terapia ECP è stata studiata in due modelli murini incompatibili MHC minori ben definiti di GVHD mediata da cellule T CD8+ o CD4+. Questi studi hanno dimostrato che le cellule trattate con ECP potrebbero invertire con successo la GVHD stabilita riducendo le risposte allogeniche delle cellule T effettrici del donatore e generando FOXP3 + Treg da cellule del donatore che non erano state direttamente esposte a PUVA, escludendo così un ruolo meccanicistico per l'apoptosi diretta delle cellule effettrici. L'aumento delle Treg si è verificato subito dopo l'infusione di cellule trattate con ECP, è rimasto stabile per diverse settimane ed è stato necessario per ridurre la GVHD e la mortalità dopo TMO. I dati correlati nell'uomo sono preliminari, ma una piccola serie di casi ha mostrato un aumento della percentuale di Treg funzionali dopo 6 procedure ECP dall'8,9% al 29% del totale delle cellule CD4+ circolanti (p = 0,05). Il sistema di fotoferesi UVAR (Therakos, Inc., Exton, PA, USA) è stato approvato per il trattamento ECP del linfoma cutaneo avanzato a cellule T nel 1988 dalla Food and Drug Administration. Nel 2009 è stata concessa l'approvazione FDA per questa indicazione per la nuova macchina Cellex.