Estudo Piloto: Pacientes com Doença Crônica do Enxerto Contra o Hospedeiro que Falhou ou Não Tolerou a Terapia Padrão.

A ocorrência de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda ou crônica e sua prevenção/tratamento induzem maior comprometimento imunológico. A doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) é responsável por morbidade e mortalidade significativas em receptores de transplantes alogênicos de medula óssea (BMT) ou transplantes de células-tronco do sangue periférico (PBSC). A condição ocorre quando os linfócitos do doador reconhecem o tecido do receptor como estranho e montam uma resposta inflamatória e destrutiva no receptor. GvHD tem predileção por tecidos epiteliais, especialmente pele, fígado e mucosa do trato gastrointestinal. Isso pode levar a lesões cutâneas graves, hemorragia gastrointestinal e insuficiência hepática. Além disso, as pessoas com GvHD são especialmente suscetíveis à infecção. Aproximadamente 30-70% das pessoas submetidas a TCTH alogênico para malignidades hematológicas podem antecipar a GVHD aguda e/ou crônica. As consequências físicas dependem da gravidade da DECH, mas o envolvimento moderado a grave do sistema orgânico está associado a morbidade e mortalidade médicas substanciais. O tratamento padrão atual para pacientes com doença crônica do enxerto contra o hospedeiro é o tratamento com esteroides com ou sem um inibidor de calcineurina. Este tratamento, embora eficaz para alguns, não controla a doença crônica de todos. O uso da fotoférese extracorpórea (FEC) foi desenvolvido em pacientes com várias doenças inflamatórias e autoimunes, incluindo esclerodermia e artrite reumatoide. O uso bem-sucedido de ECP também foi relatado em pacientes com linfoma cutâneo de células T, variante da síndrome de Sezary, rejeição de transplante cardíaco e pulmonar e outras doenças mediadas por células T/autoimunes e autoimunes e mesmo após transplante facial. Mais recentemente, o ECP provou ser uma ferramenta útil altamente eficaz no tratamento de GvHD.

O mecanismo exato de ação da ECP é desconhecido, mas o princípio do processo é induzir a apoptose dos leucócitos com radiação UVA após sua exposição aos psoralenos, que são sensibilizadores à luz. Esses leucócitos são imediatamente reinfundidos no paciente, onde sofrem apoptose precoce. Após a apoptose, os leucócitos são engolfados por macrófagos ou outras células apresentadoras de antígenos, como células dendríticas imaturas, em um ambiente anti-inflamatório de citocinas. O padrão de secreção de citocinas anti-inflamatórias, com mudança de TH1 para TH2 para linfócitos CD4+, e o engolfamento por células imaturas sem moléculas coestimuladoras induz anergia, por deletar células T efetoras que responderam aos antígenos apresentados. Um aumento nas células T reguladoras (T-regs) também é induzido após a ECP e pode contribuir para a aceitação do aloenxerto pelo receptor.

A ECP também tem sido eficaz no tratamento da rejeição de transplantes de órgãos sólidos e na melhora do curso de várias doenças autoimunes, como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico e pênfigo vulgar. Desde o início da década de 1990, a ECP tem sido investigada como uma imunoterapia de resgate para pacientes com DECH aguda e crônica resistente a esteroides. A ECP é geralmente bem tolerada e os dados da Fase II confirmaram a atividade em mais de 250 pacientes com DECHc refratária a esteroides.

A ECP envolve o isolamento de células de revestimento leucocitário de sangue periférico, exposição ex vivo das células a 8-metoxipsoraleno (8-MOP) e radiação ultravioleta-A e subsequente reinfusão das células tratadas no paciente. A combinação de 8-MOP e PUVA resulta em ligações cruzadas de DNA e causa apoptose. No entanto, é improvável que a indução direta da apoptose de linfócitos seja responsável pela eficácia clínica da ECP, uma vez que menos de 10% dos leucócitos circulantes são expostos ao PUVA durante a ECP.

O mecanismo da ECP além dos efeitos da indução da apoptose não é completamente compreendido. Estudos até o momento sugerem que ECP em condições autoimunes ou GVHD estimula respostas anti-idiotípicas contra clones de células T reativas ao tecido do hospedeiro, atenua a função de apresentação de antígeno por células dendríticas tipo 2 e induz respostas anti-inflamatórias de citocinas. Além disso, acredita-se que um componente importante da indução da tolerância envolva a expansão das Tregs que suprimem os mecanismos alorreativos.

A terapia com ECP foi estudada em dois modelos murinos incompatíveis com MHC menores bem definidos de GVHD mediada por células T CD8+ ou CD4+. Esses estudos mostraram que as células tratadas com ECP poderiam reverter com sucesso a GVHD estabelecida reduzindo as respostas alogênicas das células T efetoras doadoras e gerando Tregs FOXP3+ a partir de células doadoras que não foram expostas diretamente ao PUVA, descartando assim um papel mecanicista para a apoptose direta das células efetoras. O aumento de Tregs ocorreu logo após a infusão de células tratadas com ECP, permaneceu estável por várias semanas e foi necessário para reduzir a DECH e a mortalidade após o TMO. Dados correlativos em humanos são preliminares, mas uma pequena série de casos mostrou um aumento na porcentagem de Tregs funcionais após 6 procedimentos de PCE de 8,9% para 29% do total de células CD4+ circulantes (p = 0,05). O UVAR Photopheresis System (Therakos, Inc., Exton, PA, EUA) foi aprovado para tratamento ECP de linfoma cutâneo avançado de células T em 1988 pela Food and Drug Administration. Em 2009, a aprovação do FDA foi concedida para esta indicação para a nova máquina Cellex.