Étude pilote : patients atteints d'une maladie chronique active du greffon contre l'hôte qui ont échoué ou n'ont pas toléré le traitement standard.

La survenue d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique et sa prévention/traitement induisent un compromis immunologique supplémentaire. La maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) représente une morbidité et une mortalité importantes chez les receveurs de greffes allogéniques de moelle osseuse (BMT) ou de greffes de cellules souches du sang périphérique (PBSC). La condition survient lorsque les lymphocytes du donneur reconnaissent le tissu du receveur comme étranger et déclenchent une réponse inflammatoire et destructrice chez le receveur. La GvHD a une prédilection pour les tissus épithéliaux, en particulier la peau, le foie et la muqueuse du tractus gastro-intestinal. Cela peut entraîner de graves lésions cutanées, une hémorragie gastro-intestinale et une insuffisance hépatique. De plus, les personnes atteintes de GvHD sont particulièrement sensibles aux infections. Environ 30 à 70 % des personnes subissant une GCSH allogénique pour des hémopathies malignes peuvent anticiper une GVHD aiguë et/ou chronique. Les conséquences physiques dépendent de la gravité de la GVHD, mais une atteinte systémique modérée à sévère est associée à une morbidité et une mortalité médicales substantielles. Le traitement standard actuel pour les patients atteints de maladie chronique du greffon contre l'hôte est un traitement stéroïdien avec ou sans inhibiteur de la calcineurine. Ce traitement, bien qu'efficace pour certains, ne contrôle pas la gvhd chronique de tous. L'utilisation de la photophérèse extracorporelle (ECP) a été développée chez des patients atteints de plusieurs maladies inflammatoires et auto-immunes, notamment la sclérodermie et la polyarthrite rhumatoïde. L'utilisation réussie de l'ECP a également été rapportée chez des patients atteints d'un lymphome cutané à cellules T, de la variante du syndrome de Sézary, d'un rejet de greffe cardiaque et pulmonaire et d'autres maladies médiées par les cellules T/auto-immunes et auto-immunes et même après une greffe du visage. Plus récemment, l'ECP s'est avérée être un outil utile très efficace dans le traitement de la GvHD.

Le mécanisme d'action exact de l'ECP est inconnu, mais le principe du processus est d'induire l'apoptose des leucocytes avec un rayonnement UVA après leur exposition aux psoralènes, qui sont des sensibilisants à la lumière. Ces leucocytes sont immédiatement réinjectés au patient, où ils subissent une apoptose précoce. Après l'apoptose, les leucocytes sont engloutis par des macrophages ou d'autres cellules présentatrices d'antigène, telles que des cellules dendritiques immatures, dans un environnement de cytokines anti-inflammatoires. Le schéma de sécrétion de cytokines anti-inflammatoires, avec un passage de TH1 à TH2 pour les lymphocytes CD4+, et l'engloutissement par des cellules immatures sans molécules co-stimulatrices induit une anergie, en supprimant les lymphocytes T effecteurs qui ont répondu aux antigènes présentés. Une augmentation des cellules T régulatrices (T-regs) est également induite après l'ECP et peut contribuer à l'acceptation de l'allogreffe par le receveur.

L'ECP a également été efficace dans le traitement du rejet de greffe d'organe solide et dans l'amélioration de l'évolution de diverses maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé et le pemphigus vulgaris. Depuis le début des années 1990, l'ECP a été étudiée comme immunothérapie de secours pour les patients atteints de GVHD aiguë et chronique résistante aux stéroïdes. L'ECP est généralement bien tolérée et les données de phase II ont confirmé son activité chez plus de 250 patients atteints de cGVHD réfractaire aux stéroïdes.

L'ECP implique l'isolement des cellules de la couche leucocytaire du sang périphérique, l'exposition ex vivo des cellules au 8-méthoxypsoralène (8-MOP) et aux rayons ultraviolets A, et la réinfusion ultérieure des cellules traitées au patient. La combinaison de 8-MOP et de PUVA entraîne des liaisons croisées d'ADN et provoque l'apoptose. Cependant, il est peu probable que l'induction directe de l'apoptose des lymphocytes explique l'efficacité clinique de l'ECP étant donné que moins de 10 % des leucocytes en circulation sont exposés à la PUVA pendant l'ECP.

Le mécanisme de l'ECP au-delà des effets de l'induction de l'apoptose n'est pas complètement compris. Les études à ce jour suggèrent que l'ECP dans des conditions auto-immunes ou GVHD stimule les réponses anti-idiotypiques contre les clones de lymphocytes T réactifs au tissu hôte, atténue la fonction de présentation de l'antigène par les cellules dendritiques de type 2 et induit des réponses de cytokines anti-inflammatoires. De plus, on pense qu'un élément important de l'induction de la tolérance implique l'expansion des Treg qui suppriment les mécanismes alloréactifs.

La thérapie par ECP a été étudiée dans deux modèles murins incompatibles avec le CMH mineur bien définis de GVHD médiée par les lymphocytes T CD8+ ou CD4+. Ces études ont montré que les cellules traitées à l'ECP pouvaient inverser avec succès la GVHD établie en réduisant les réponses allogéniques des cellules T effectrices du donneur et en générant des Tregs FOXP3+ à partir de cellules du donneur qui n'avaient pas été directement exposées à la PUVA, excluant ainsi un rôle mécaniste pour l'apoptose directe des cellules effectrices. L'augmentation des Tregs s'est produite tôt après la perfusion de cellules traitées à l'ECP, est restée stable pendant plusieurs semaines et a été nécessaire pour réduire la GVHD et la mortalité après BMT. Les données corrélatives chez l'homme sont préliminaires, mais une petite série de cas a montré une augmentation du pourcentage de Tregs fonctionnels après 6 procédures ECP de 8,9 % à 29 % du total des cellules CD4+ circulantes (p = 0,05). Le système de photophérèse UVAR (Therakos, Inc., Exton, PA, États-Unis) a été approuvé pour le traitement ECP du lymphome cutané à cellules T avancé en 1988 par la Food and Drug Administration. En 2009, l'approbation de la FDA a été accordée pour cette indication pour la nouvelle machine Cellex.