Pilotstudie: Patienten mit chronischer aktiver Graft-versus-Host-Krankheit, bei denen die Standardtherapie versagt oder sie nicht vertragen hat.

Das Auftreten einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) und ihre Vorbeugung/Behandlung führen zu einer weiteren immunologischen Beeinträchtigung. Die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) ist für eine signifikante Morbidität und Mortalität bei Empfängern von allogenen Knochenmarktransplantationen (KMT) oder Transplantationen peripherer Blutstammzellen (PBSC) verantwortlich. Der Zustand tritt auf, wenn Spender-Lymphozyten das Gewebe des Empfängers als fremd erkennen und beim Empfänger eine entzündliche und destruktive Reaktion auslösen. GvHD hat eine Vorliebe für Epithelgewebe, insbesondere Haut, Leber und die Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts. Dies kann zu schweren Hautläsionen, Magen-Darm-Blutungen und Leberversagen führen. Zudem sind Menschen mit GvHD besonders anfällig für Infektionen. Etwa 30–70 % der Personen, die sich einer allogenen HSCT wegen hämatologischer Malignome unterziehen, können mit einer akuten und/oder chronischen GVHD rechnen. Die körperlichen Folgen hängen vom Schweregrad der GVHD ab, aber eine mittelschwere bis schwere Beteiligung des Organsystems ist mit einer erheblichen medizinischen Morbidität und Mortalität verbunden. Der derzeitige Behandlungsstandard für Patienten mit chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung ist eine Steroidbehandlung mit oder ohne Calcineurin-Inhibitor. Diese Behandlung ist zwar für einige wirksam, kontrolliert jedoch nicht die chronische Gvhd aller. Die Anwendung der extrakorporalen Photopherese (ECP) wurde bei Patienten mit mehreren entzündlichen und Autoimmunerkrankungen, einschließlich Sklerodermie und rheumatoider Arthritis, entwickelt. Der erfolgreiche Einsatz von ECP wurde auch bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom, der Variante des Sezary-Syndroms, Abstoßung von Herz- und Lungentransplantaten und anderen T-Zell-vermittelten/Autoimmun- und Autoimmunerkrankungen und sogar nach Gesichtstransplantationen berichtet. In jüngerer Zeit hat sich ECP als hochwirksames nützliches Instrument bei der Behandlung von GvHD erwiesen.

Der genaue Wirkungsmechanismus von ECP ist unbekannt, aber das Prinzip des Prozesses besteht darin, Leukozyten-Apoptose mit UVA-Strahlung zu induzieren, nachdem sie Psoralenen ausgesetzt wurden, die Lichtsensibilisatoren sind. Diese Leukozyten werden dem Patienten sofort reinfundiert, wo sie einer frühen Apoptose unterliegen. Nach der Apoptose werden die Leukozyten von Makrophagen oder anderen Antigen-präsentierenden Zellen, wie z. B. unreifen dendritischen Zellen, in einer entzündungshemmenden Zytokinumgebung verschlungen. Das entzündungshemmende Zytokin-Sekretionsmuster mit einem Wechsel von TH1 zu TH2 für CD4+-Lymphozyten und die Aufnahme durch unreife Zellen ohne co-stimulierende Moleküle induziert Anergie, indem Effektor-T-Zellen gelöscht werden, die auf die präsentierten Antigene reagierten. Eine Zunahme regulatorischer T-Zellen (T-regs) wird auch nach ECP induziert und kann zur Akzeptanz des Allotransplantats durch den Empfänger beitragen.

ECP war auch wirksam bei der Behandlung der Abstoßung von Organtransplantaten und bei der Verbesserung des Verlaufs verschiedener Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes und Pemphigus vulgaris. Seit den frühen 1990er Jahren wird ECP als Notfall-Immuntherapie für Patienten mit steroidresistenter akuter und chronischer GVHD untersucht. ECP wird im Allgemeinen gut vertragen und Phase-II-Daten haben die Aktivität bei mehr als 250 Patienten mit steroidrefraktärer cGVHD bestätigt.

ECP umfasst die Isolierung von Buffy-Coat-Zellen aus peripherem Blut, die Ex-vivo-Exposition der Zellen gegenüber 8-Methoxypsoralen (8-MOP) und Ultraviolett-A-Strahlung und die anschließende Reinfusion der behandelten Zellen in den Patienten. Die Kombination von 8-MOP und PUVA führt zu DNA-Vernetzungen und verursacht Apoptose. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die direkte Induktion der Lymphozytenapoptose für die klinische Wirksamkeit von ECP verantwortlich ist, da weniger als 10 % der zirkulierenden Leukozyten während der ECP PUVA ausgesetzt sind.

Der Mechanismus der ECP über die Wirkungen der Apoptose-Induktion hinaus ist unvollständig verstanden. Bisherige Studien deuten darauf hin, dass ECP bei Autoimmunerkrankungen oder GVHD antiidiotypische Reaktionen gegen Wirtsgewebe-reaktive T-Zellklone stimuliert, die antigenpräsentierende Funktion durch dendritische Typ-2-Zellen abschwächt und entzündungshemmende Zytokinreaktionen induziert. Darüber hinaus wird angenommen, dass eine wichtige Komponente der Toleranzinduktion die Expansion von Tregs beinhaltet, die alloreaktive Mechanismen unterdrücken.

Die ECP-Therapie wurde in zwei wohldefinierten kleinen MHC-inkompatiblen Mausmodellen von CD8+- oder CD4+-T-Zell-vermittelter GVHD untersucht. Diese Studien zeigten, dass mit ECP behandelte Zellen etablierte GVHD erfolgreich umkehren konnten, indem sie allogene Reaktionen von Spender-Effektor-T-Zellen reduzierten und FOXP3+ Tregs aus Spenderzellen erzeugten, die nicht direkt PUVA ausgesetzt waren, wodurch eine mechanistische Rolle für die direkte Apoptose von Effektorzellen ausgeschlossen wurde. Der Anstieg der Tregs trat früh nach der Infusion von ECP-behandelten Zellen auf, blieb mehrere Wochen lang stabil und war erforderlich, um GVHD und Mortalität nach BMT zu reduzieren. Korrelative Daten beim Menschen sind vorläufig, aber eine kleine Fallserie hat einen Anstieg des Prozentsatzes funktioneller Tregs nach 6 ECP-Verfahren von 8,9 % auf 29 % der insgesamt zirkulierenden CD4+-Zellen gezeigt (p = 0,05). Das UVAR-Photopheresesystem (Therakos, Inc., Exton, PA, USA) wurde 1988 von der Food and Drug Administration für die ECP-Behandlung von fortgeschrittenem kutanem T-Zell-Lymphom zugelassen. 2009 wurde für diese Indikation die FDA-Zulassung für die neue Cellex-Maschine erteilt.