Pilottitutkimus: Potilaat, joilla on krooninen aktiivinen siirrännäinen vastaan ​​isäntäsairaus, jotka ovat epäonnistuneet tai joita ei siedetty normaalihoito.

Akuutin tai kroonisen graft-versus-host -taudin (GVHD) esiintyminen ja sen ehkäisy/hoito indusoivat lisää immunologisia kompromisseja. Graft versus-host -sairaus (GvHD) aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta allogeenisten luuydinsiirteiden (BMT) tai perifeerisen veren kantasolujen (PBSC) siirteiden vastaanottajilla. Tila ilmenee, kun luovuttajan lymfosyytit tunnistavat vastaanottajan kudoksen vieraaksi ja muodostavat tulehduksellisen ja tuhoavan vasteen vastaanottajassa. GvHD:llä on taipumus epiteelikudoksiin, erityisesti ihoon, maksaan ja maha-suolikanavan limakalvoihin. Tämä voi johtaa vakaviin ihovaurioihin, maha-suolikanavan verenvuotoon ja maksan vajaatoimintaan. Lisäksi ihmiset, joilla on GvHD, ovat erityisen alttiita infektioille. Noin 30–70 % ihmisistä, joille tehdään allogeeninen HSCT hematologisten pahanlaatuisten kasvainten vuoksi, voi ennakoida kokevansa akuuttia ja/tai kroonista GVHD:tä. Fyysiset seuraukset riippuvat GVHD:n vakavuudesta, mutta kohtalainen tai vakava elinjärjestelmän osallistuminen liittyy huomattavaan lääketieteelliseen sairastumiseen ja kuolleisuuteen. Nykyinen hoitostandardi potilaille, joilla on krooninen graft-vs-host -tauti, on steroidihoito kalsineuriinin estäjän kanssa tai ilman sitä. Tämä hoito, vaikka se on tehokas joillekin, ei hallitse kaikkien kroonista gvhd:tä. Kehonulkoisen fotofereesin (ECP) käyttö kehitettiin potilaille, joilla oli useita tulehdus- ja autoimmuunisairauksia, mukaan lukien skleroderma ja nivelreuma. ECP:n onnistunutta käyttöä on raportoitu myös potilailla, joilla on ihon T-solulymfooma, Sezary-oireyhtymän variantti, sydän- ja keuhkonsiirron hyljintä ja muut T-soluvälitteiset/autoimmuuni- ja autoimmuunisairaudet ja jopa kasvojensiirron jälkeen. Viime aikoina ECP on osoittautunut erittäin tehokkaaksi hyödylliseksi työkaluksi GvHD:n hoidossa.

ECP:n tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta, mutta prosessin periaate on indusoida leukosyyttien apoptoosi UVA-säteilyllä sen jälkeen, kun ne altistetaan psoraleeneille, jotka ovat valolle herkistäviä. Nämä leukosyytit infusoidaan välittömästi uudelleen potilaaseen, jossa ne läpikäyvät varhaisen apoptoosin. Apoptoosin jälkeen leukosyytit nielaisevat makrofagit tai muut antigeeniä esittelevät solut, kuten kypsymättömät dendriittisolut, anti-inflammatorisessa sytokiiniympäristössä. Anti-inflammatorinen sytokiinien eritysmalli, jossa CD4+-lymfosyyttien vaihto TH1:stä TH2:een, ja epäkypsien solujen imeytyminen ilman kostimulatorimolekyylejä indusoi anergiaa poistamalla efektori-T-solut, jotka reagoivat esitettyihin antigeeneihin. Säätelevien T-solujen (T-regs) lisääntyminen indusoituu myös ECP:n jälkeen, ja se voi myötävaikuttaa siihen, että vastaanottaja hyväksyy allograftin.

ECP on myös ollut tehokas kiinteiden elinsiirtojen hylkimisreaktion hoidossa ja erilaisten autoimmuunisairauksien, kuten nivelreuman, systeemisen lupus erythematosin ja pemphigus vulgariksen, etenemisen parantamisessa. 1990-luvun alusta lähtien ECP:tä on tutkittu pelastusimmunoterapiana potilaille, joilla on steroidiresistentti akuutti ja krooninen GVHD. ECP on yleensä hyvin siedetty, ja vaiheen II tiedot ovat vahvistaneet aktiivisuuden yli 250 potilaalla, joilla on steroideille refraktiivinen cGVHD.

ECP sisältää perifeerisen veren buffy coat -solujen eristämisen, solujen ex vivo altistamisen 8-metoksipsoraleenille (8-MOP) ja ultravioletti-A-säteilylle ja sen jälkeen käsiteltyjen solujen uudelleeninfuusion potilaaseen. 8-MOP:n ja PUVA:n yhdistelmä johtaa DNA:n ristisidoksiin ja aiheuttaa apoptoosia. Lymfosyyttien apoptoosin suora induktio ei kuitenkaan todennäköisesti ota huomioon ECP:n kliinistä tehoa, koska alle 10 % verenkierrossa olevista leukosyyteistä altistuu PUVA:lle ECP:n aikana.

ECP:n mekanismia apoptoosin induktion vaikutusten lisäksi ei ymmärretä täysin. Tähän mennessä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että ECP autoimmuunitiloissa tai GVHD:ssä stimuloi anti-idiotyyppisiä vasteita isäntäkudoksen kanssa reaktiivisia T-soluklooneja vastaan, heikentää tyypin 2 dendriittisolujen antigeenia esittelevää toimintaa ja indusoi anti-inflammatorisia sytokiinivasteita. Lisäksi tärkeän toleranssin induktion komponentin uskotaan sisältävän alloreaktiivisia mekanismeja tukahduttavien Tregien laajentumisen.

ECP-hoitoa on tutkittu kahdessa hyvin määritellyssä pienessä MHC-yhteensopimattomassa hiirimallissa CD8+- tai CD4+-T-soluvälitteisestä GVHD:stä. Nämä tutkimukset osoittivat, että ECP-käsitellyt solut pystyivät onnistuneesti kumoamaan vakiintuneen GVHD:n vähentämällä luovuttajan efektori-T-solujen allogeenisiä vasteita ja luomalla FOXP3+ Tregejä luovuttajasoluista, joita ei ollut alettu suoraan PUVA:lle, mikä sulkee pois efektorisolujen suoran apoptoosin mekaanisen roolin. Tregien lisääntyminen tapahtui varhain ECP-käsiteltyjen solujen infuusion jälkeen, pysyi vakaana useita viikkoja ja sitä vaadittiin vähentämään GVHD:tä ja kuolleisuutta BMT:n jälkeen. Korrelatiiviset tiedot ihmisistä ovat alustavia, mutta yksi pieni tapaussarja on osoittanut toiminnallisten Tregien prosentuaalisen kasvun kuuden ECP-toimenpiteen jälkeen 8,9 %:sta 29 %:iin kaikista kiertävistä CD4+-soluista (p = 0,05). UVAR Photopheresis System (Therakos, Inc., Exton, PA, USA) hyväksyttiin edenneen ihon T-solulymfooman ECP-hoitoon vuonna 1988 Food and Drug Administrationin toimesta. Vuonna 2009 FDA:n hyväksyntä myönnettiin tälle käyttöaiheelle uudelle Cellex-koneelle.