Badanie pilotażowe: Pacjenci z przewlekłą aktywną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których nie powiodła się standardowa terapia lub jej nie tolerowano.

Występowanie ostrej lub przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) oraz jej zapobieganie/leczenie powoduje dalsze upośledzenie immunologiczne. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) odpowiada za znaczną chorobowość i śmiertelność u biorców allogenicznych przeszczepów szpiku kostnego (BMT) lub przeszczepów komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC). Stan ten pojawia się, gdy limfocyty dawcy rozpoznają tkankę biorcy jako obcą i wywołują u biorcy reakcję zapalną i destrukcyjną. GvHD ma upodobanie do tkanek nabłonkowych, zwłaszcza skóry, wątroby i błony śluzowej przewodu pokarmowego. Może to prowadzić do poważnych zmian skórnych, krwotoku z przewodu pokarmowego i niewydolności wątroby. Ponadto osoby z GvHD są szczególnie podatne na infekcje. Około 30-70% osób poddawanych allogenicznemu HSCT z powodu nowotworów hematologicznych może spodziewać się ostrej i / lub przewlekłej GVHD. Konsekwencje fizyczne zależą od ciężkości GVHD, ale umiarkowane do ciężkiego zajęcie narządów wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością medyczną. Obecnym standardem leczenia pacjentów z przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi jest leczenie sterydami z inhibitorem kalcyneuryny lub bez. To leczenie, choć skuteczne dla niektórych, nie kontroluje przewlekłej gvhd u wszystkich. Zastosowanie fotoferezy pozaustrojowej (ECP) opracowano u pacjentów z kilkoma chorobami zapalnymi i autoimmunologicznymi, w tym twardziną skóry i reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pomyślne zastosowanie ECP odnotowano również u pacjentów ze skórnym chłoniakiem T-komórkowym, wariantem zespołu Sezary'ego, odrzuceniem przeszczepu serca i płuc oraz innymi chorobami, w których pośredniczą limfocyty T/autoimmunologicznymi i autoimmunologicznymi, a nawet po przeszczepie twarzy. Niedawno okazało się, że ECP jest bardzo skutecznym i użytecznym narzędziem w leczeniu GvHD.

Dokładny mechanizm działania ECP nie jest znany, ale zasada tego procesu polega na indukowaniu apoptozy leukocytów za pomocą promieniowania UVA po ich ekspozycji na psoralen, który jest uczulaczem na światło. Te leukocyty są natychmiast ponownie podawane pacjentowi, gdzie przechodzą wczesną apoptozę. Po apoptozie leukocyty są pochłaniane przez makrofagi lub inne komórki prezentujące antygen, takie jak niedojrzałe komórki dendrytyczne, w przeciwzapalnym środowisku cytokin. Wzorzec wydzielania cytokin przeciwzapalnych, z przejściem z TH1 na TH2 dla limfocytów CD4+ i pochłonięciem przez niedojrzałe komórki bez cząsteczek kostymulujących indukuje anergię poprzez usuwanie efektorowych komórek T, które odpowiedziały na prezentowane antygeny. Wzrost regulatorowych komórek T (T-reg) jest również indukowany po ECP i może przyczynić się do akceptacji alloprzeszczepu przez biorcę.

ECP okazała się również skuteczna w leczeniu odrzucania przeszczepów narządów miąższowych i poprawie przebiegu różnych chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy i pęcherzyca zwykła. Od wczesnych lat 90. ECP badano jako immunoterapię ratunkową dla pacjentów z ostrą i przewlekłą GVHD oporną na steroidy. ECP jest ogólnie dobrze tolerowana, a dane fazy II potwierdziły aktywność u ponad 250 pacjentów z cGVHD oporną na steroidy.

ECP obejmuje izolację komórek kożuszka leukocytarnego krwi obwodowej, ekspozycję ex vivo komórek na 8-metoksypsoralen (8-MOP) i promieniowanie ultrafioletowe A, a następnie ponowną infuzję leczonych komórek pacjentowi. Połączenie 8-MOP i PUVA powoduje sieciowanie DNA i powoduje apoptozę. Jednak jest mało prawdopodobne, aby bezpośrednia indukcja apoptozy limfocytów odpowiadała za kliniczną skuteczność ECP, biorąc pod uwagę, że mniej niż 10% krążących leukocytów jest narażonych na PUVA podczas ECP.

Mechanizm ECP poza skutkami indukcji apoptozy nie jest w pełni poznany. Dotychczasowe badania sugerują, że ECP w stanach autoimmunologicznych lub GVHD stymuluje odpowiedzi antyidiotypowe przeciwko klonom komórek T reagującym z tkanką gospodarza, osłabia funkcję prezentowania antygenu przez komórki dendrytyczne typu 2 i indukuje odpowiedzi cytokin przeciwzapalnych. Ponadto uważa się, że ważnym elementem indukcji tolerancji jest ekspansja Treg, które tłumią mechanizmy alloreaktywne.

Terapię ECP badano w dwóch dobrze zdefiniowanych mysich modelach GVHD, w których pośredniczy komórka T CD8 + lub CD4 +, niekompatybilnych z mniejszymi MHC. Badania te wykazały, że komórki traktowane ECP mogą z powodzeniem odwrócić ustaloną GVHD poprzez zmniejszenie allogenicznych odpowiedzi efektorowych komórek T dawcy i generowanie FOXP3 + Treg z komórek dawcy, które nie były bezpośrednio narażone na PUVA, wykluczając w ten sposób mechanistyczną rolę w bezpośredniej apoptozie komórek efektorowych. Wzrost Treg wystąpił wcześnie po infuzji komórek traktowanych ECP, pozostawał stabilny przez kilka tygodni i był wymagany do zmniejszenia GVHD i śmiertelności po BMT. Dane dotyczące korelacji u ludzi są wstępne, ale jedna mała seria przypadków wykazała wzrost odsetka funkcjonalnych Treg po 6 procedurach ECP z 8,9% do 29% wszystkich krążących komórek CD4+ (p = 0,05). UVAR Photopheresis System (Therakos, Inc., Exton, PA, USA) został zatwierdzony do leczenia ECP zaawansowanego skórnego chłoniaka T-komórkowego w 1988 roku przez Food and Drug Administration. W 2009 roku FDA uzyskała aprobatę dla tego wskazania dla nowego urządzenia Cellex.