Pilotstudie: Patienter med kronisk aktiv graft-mot-värdsjukdom som har misslyckats eller inte tolererat standardterapi.

Förekomsten av akut eller kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD) och dess förebyggande/behandling inducerar ytterligare immunologisk kompromiss. Graft-versus-host-sjukdom (GvHD) står för betydande sjuklighet och dödlighet hos mottagare av allogena benmärgstransplantationer (BMT) eller perifera blodstamcellstransplantationer (PBSC). Tillståndet uppstår när donatorlymfocyter känner igen mottagarens vävnad som främmande och ger ett inflammatoriskt och destruktivt svar hos mottagaren. GvHD har en förkärlek för epitelvävnader, speciellt hud, lever och slemhinnan i mag-tarmkanalen. Detta kan leda till allvarliga hudskador, gastrointestinala blödningar och leversvikt. Dessutom är personer med GvHD särskilt känsliga för infektion. Ungefär 30-70 % av personer som genomgår allogen HSCT för hematologiska maligniteter kan förvänta sig att uppleva akut och/eller kronisk GVHD. De fysiska konsekvenserna beror på svårighetsgraden av GVHD, men måttlig till svår organsysteminblandning är förknippad med betydande medicinsk sjuklighet och dödlighet. Den nuvarande standarden för vårdbehandling för patienter med kronisk graft-vs-host-sjukdom är steroidbehandling med eller utan kalcineurinhämmare. Denna behandling, även om den är effektiv för vissa, kontrollerar inte den kroniska gvhd av alla. Användningen av extrakorporeal fotoferes (ECP) utvecklades hos patienter med flera inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar, inklusive sklerodermi och reumatoid artrit. Framgångsrik användning av ECP har också rapporterats hos patienter med kutant T-cellslymfom, Sezarys syndromvariant, avstötning av hjärt- och lungtransplantat och andra T-cellsmedierade/autoimmuna och autoimmuna sjukdomar och även efter ansiktstransplantation. På senare tid har ECP visat sig vara ett mycket effektivt användbart verktyg vid behandling av GvHD.

Den exakta verkningsmekanismen för ECP är okänd, men principen för processen är att inducera leukocytapoptos med UVA-strålning efter exponering för psoralener, som är ljussensibiliserande. Dessa leukocyter återinfunderas omedelbart i patienten, där de genomgår tidig apoptos. Efter apoptos uppslukas leukocyterna av makrofager eller andra antigenpresenterande celler, såsom omogna dendritiska celler, i en antiinflammatorisk cytokinmiljö. Det antiinflammatoriska cytokinutsöndringsmönstret, med en växling från TH1 till TH2 för CD4+-lymfocyter, och uppslukningen av omogna celler utan samstimulerande molekyler inducerar anergi, genom att radera effektor-T-celler som svarade på de presenterade antigenerna. En ökning av regulatoriska T-celler (T-regs) induceras också efter ECP och kan bidra till allotransplantatacceptans av mottagaren.

ECP har också varit effektivt för att behandla avstötning av solida organtransplantationer och förbättra förloppet av olika autoimmuna sjukdomar, såsom reumatoid artrit, systemisk lupus erythematos och pemphigus vulgaris. Sedan början av 1990-talet har ECP undersökts som en räddningsimmunterapi för patienter med steroidresistent akut och kronisk GVHD. ECP tolereras i allmänhet väl och Fas II-data har bekräftat aktivitet hos mer än 250 patienter med steroidrefraktär cGVHD.

ECP involverar isolering av buffy coat-celler från perifert blod, ex vivo exponering av cellerna för 8-metoxipsoralen (8-MOP) och ultraviolett-A-strålning, och efterföljande återinfusion av de behandlade cellerna till patienten. Kombinationen av 8-MOP och PUVA resulterar i DNA-tvärbindningar och orsakar apoptos. Emellertid är det osannolikt att den direkta induktionen av lymfocytapoptos förklarar den kliniska effekten av ECP med tanke på att mindre än 10 % av cirkulerande leukocyter exponeras för PUVA under ECP.

Mekanismen för ECP bortom effekterna av apoptosinduktion är ofullständigt förstått. Studier hittills tyder på att ECP i autoimmuna tillstånd eller GVHD stimulerar anti-idiotypiska svar mot värdvävnadsreaktiva T-cellkloner, dämpar antigenpresenterande funktion av typ 2 dendritiska celler och inducerar antiinflammatoriska cytokinsvar. Dessutom tros en viktig komponent i toleransinduktion involvera expansionen av Tregs som undertrycker alloreaktiva mekanismer.

ECP-terapi har studerats i två väldefinierade mindre MHC-inkompatibla murina modeller av CD8+ eller CD4+ T-cellsmedierad GVHD. Dessa studier visade att ECP-behandlade celler framgångsrikt kunde vända etablerad GVHD genom att reducera allogena svar från donatoreffektor-T-celler och generera FOXP3+ Tregs från donatorceller som inte hade exponerats direkt för PUVA, och därmed utesluta en mekanistisk roll för direkt apoptos av effektorceller. Ökningen av Tregs inträffade tidigt efter infusionen av ECP-behandlade celler, förblev stabil i flera veckor och krävdes för att minska GVHD och dödlighet efter BMT. Korrelativa data hos människor är preliminära, men en liten fallserie har visat en ökning av andelen funktionella tregs efter 6 ECP-procedurer från 8,9 % till 29 % av de totala cirkulerande CD4+-cellerna (p = 0,05). UVAR Photopheresis System (Therakos, Inc., Exton, PA, USA) godkändes för ECP-behandling av avancerad kutant T-cellslymfom 1988 av Food and Drug Administration. 2009 beviljades FDA-godkännande för denna indikation för den nya Cellex-maskinen.