Pilotstudie: patiënten met chronisch actieve graft-versus-host-ziekte die de standaardtherapie niet hebben gefaald of niet hebben getolereerd.

Het optreden van acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD) en de preventie/behandeling ervan leiden tot verdere immunologische compromissen. Graft-versus-host-ziekte (GvHD) is verantwoordelijk voor aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit bij ontvangers van allogene beenmergtransplantaties (BMT) of perifere bloedstamceltransplantaties (PBSC). De aandoening treedt op wanneer donorlymfocyten het weefsel van de ontvanger als vreemd herkennen en een inflammatoire en destructieve reactie bij de ontvanger veroorzaken. GvHD heeft een voorliefde voor epitheelweefsels, vooral huid, lever en slijmvlies van het maagdarmkanaal. Dit kan leiden tot ernstige huidlaesies, gastro-intestinale bloedingen en leverfalen. Bovendien zijn mensen met GvHD bijzonder vatbaar voor infectie. Ongeveer 30-70% van de mensen die allogene HSCT ondergaan voor hematologische maligniteiten, kan anticiperen op acute en/of chronische GVHD. De fysieke gevolgen zijn afhankelijk van de ernst van GVHD, maar matige tot ernstige betrokkenheid van het orgaansysteem gaat gepaard met aanzienlijke medische morbiditeit en mortaliteit. De huidige standaardbehandeling voor patiënten met chronische graft-versus-host-ziekte is behandeling met steroïden met of zonder calcineurineremmer. Deze behandeling, hoewel voor sommigen effectief, heeft geen controle over de chronische gvhd van iedereen. Het gebruik van extracorporale fotoferese (ECP) is ontwikkeld bij patiënten met verschillende ontstekings- en auto-immuunziekten, waaronder sclerodermie en reumatoïde artritis. Succesvol gebruik van ECP is ook gemeld bij patiënten met cutaan T-cellymfoom, de variant van het Sezary-syndroom, afstoting van hart- en longtransplantaten en andere T-celgemedieerde/auto-immuun- en auto-immuunziekten en zelfs na gezichtstransplantatie. Meer recentelijk heeft ECP bewezen een zeer effectief en nuttig hulpmiddel te zijn bij de behandeling van GvHD.

Het exacte werkingsmechanisme van ECP is onbekend, maar het principe van het proces is het induceren van apoptose van leukocyten met UVA-straling na blootstelling aan psoralenen, die lichtsensibilisatoren zijn. Deze leukocyten worden onmiddellijk opnieuw in de patiënt geïnfundeerd, waar ze een vroege apoptose ondergaan. Na apoptose worden de leukocyten verzwolgen door macrofagen of andere antigeenpresenterende cellen, zoals onrijpe dendritische cellen, in een ontstekingsremmende cytokine-omgeving. Het anti-inflammatoire cytokine-uitscheidingspatroon, met een omschakeling van TH1 naar TH2 voor CD4+-lymfocyten, en de verzwelging door onrijpe cellen zonder co-stimulerende moleculen induceert anergie, door effector-T-cellen te verwijderen die reageerden op de gepresenteerde antigenen. Een toename van regulatoire T-cellen (T-regs) wordt ook geïnduceerd na ECP en kan bijdragen aan de acceptatie van het transplantaat door de ontvanger.

ECP is ook effectief geweest bij de behandeling van afstoting van orgaantransplantaten en bij het verbeteren van het beloop van verschillende auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosis en pemphigus vulgaris. Sinds het begin van de jaren negentig wordt ECP onderzocht als een reddingsimmunotherapie voor patiënten met steroïde-resistente acute en chronische GVHD. ECP wordt over het algemeen goed verdragen en fase II-gegevens hebben activiteit bevestigd bij meer dan 250 patiënten met steroïde-refractaire cGVHD.

ECP omvat de isolatie van perifere bloedbuffercellen, ex vivo blootstelling van de cellen aan 8-methoxypsoraleen (8-MOP) en ultraviolet-A-straling, en daaropvolgende herinfusie van de behandelde cellen bij de patiënt. De combinatie van 8-MOP en PUVA resulteert in DNA-verknopingen en veroorzaakt apoptose. Het is echter onwaarschijnlijk dat de directe inductie van lymfocytenapoptose de klinische werkzaamheid van ECP verklaart, aangezien minder dan 10% van de circulerende leukocyten tijdens ECP wordt blootgesteld aan PUVA.

Het mechanisme van ECP voorbij de effecten van apoptose-inductie wordt niet volledig begrepen. Studies tot nu toe suggereren dat ECP bij auto-immuunziekten of GVHD anti-idiotypische reacties tegen gastheerweefsel-reactieve T-celklonen stimuleert, de antigeenpresenterende functie door type 2 dendritische cellen verzwakt en ontstekingsremmende cytokinereacties induceert. Bovendien wordt gedacht dat een belangrijk onderdeel van tolerantie-inductie de uitbreiding van Tregs inhoudt die alloreactieve mechanismen onderdrukken.

ECP-therapie is onderzocht in twee goed gedefinieerde kleine MHC-incompatibele muizenmodellen van CD8+ of CD4+ T-celgemedieerde GVHD. Deze onderzoeken toonden aan dat met ECP behandelde cellen met succes gevestigde GVHD konden omkeren door allogene reacties van donor-effector-T-cellen te verminderen en FOXP3 + Tregs te genereren uit donorcellen die niet direct waren blootgesteld aan PUVA, waardoor een mechanistische rol voor directe apoptose van effectorcellen werd uitgesloten. De toename van Tregs vond plaats vroeg na de infusie van met ECP behandelde cellen, bleef enkele weken stabiel en was nodig om GVHD en mortaliteit na BMT te verminderen. Correlatieve gegevens bij mensen zijn voorlopig, maar een kleine casusreeks heeft een toename van het percentage functionele Tregs aangetoond na 6 ECP-procedures van 8,9% naar 29% van het totale aantal circulerende CD4+-cellen (p = 0,05). UVAR Photopheresis System (Therakos, Inc., Exton, PA, VS) werd in 1988 door de Food and Drug Administration goedgekeurd voor ECP-behandeling van gevorderd cutaan T-cellymfoom. In 2009 werd FDA-goedkeuring verleend voor deze indicatie voor de nieuwe Cellex-machine.