Пилотное исследование: пациенты с хроническим активным трансплантатом в сравнении с болезнью хозяина, которые не справились со стандартной терапией или не перенесли ее.

Возникновение острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и ее профилактика/лечение вызывают дальнейшие иммунологические нарушения. Болезнь «трансплантат против хозяина» (GvHD) является причиной значительной заболеваемости и смертности у реципиентов аллогенной трансплантации костного мозга (BMT) или трансплантации стволовых клеток периферической крови (PBSC). Это состояние возникает, когда донорские лимфоциты распознают ткань реципиента как чужеродную и вызывают у реципиента воспалительную и деструктивную реакцию. GvHD имеет склонность к эпителиальным тканям, особенно коже, печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Это может привести к тяжелым поражениям кожи, желудочно-кишечному кровотечению и печеночной недостаточности. Кроме того, люди с РТПХ особенно восприимчивы к инфекции. Приблизительно 30-70% людей, перенесших аллогенную ТГСК по поводу онкогематологических заболеваний, могут предвидеть острую и/или хроническую РТПХ. Физические последствия зависят от тяжести РТПХ, но поражение систем органов от умеренной до тяжелой степени связано со значительной медицинской заболеваемостью и смертностью. В настоящее время стандартом лечения пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» является лечение стероидами с ингибитором кальциневрина или без него. Это лечение, хотя и эффективное для некоторых, не контролирует хроническую РТПХ у всех. Применение экстракорпорального фотофереза ​​(ЭКФ) разработано у больных с рядом воспалительных и аутоиммунных заболеваний, включая склеродермию и ревматоидный артрит. Также сообщалось об успешном применении ТЭК у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, вариантом синдрома Сезари, отторжением трансплантата сердца и легких и другими опосредованными Т-клетками/аутоиммунными и аутоиммунными заболеваниями и даже после трансплантации лица. Совсем недавно было доказано, что ТЭК является высокоэффективным полезным инструментом в лечении БТПХ.

Точный механизм действия ЭКБ неизвестен, но принцип процесса заключается в индукции апоптоза лейкоцитов с помощью УФА-излучения после воздействия на них псораленов, которые являются световыми сенсибилизаторами. Эти лейкоциты немедленно реинфузируют больному, где они подвергаются раннему апоптозу. После апоптоза лейкоциты поглощаются макрофагами или другими антигенпрезентирующими клетками, такими как незрелые дендритные клетки, в окружении противовоспалительных цитокинов. Паттерн секреции противовоспалительных цитокинов с переключением с TH1 на TH2 для CD4+ лимфоцитов и поглощение незрелыми клетками без костимулирующих молекул вызывает анергию за счет делеции эффекторных Т-клеток, которые реагировали на представленные антигены. Увеличение регуляторных Т-клеток (T-regs) также индуцируется после ТЭК и может способствовать принятию аллотрансплантата реципиентом.

ECP также эффективен при лечении отторжения трансплантата паренхиматозных органов и улучшении течения различных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и вульгарная пузырчатка. С начала 1990-х годов ТЭК изучали в качестве спасательной иммунотерапии для пациентов с острой и хронической РТПХ, резистентной к стероидам. ТЭК, как правило, хорошо переносится, и данные фазы II подтвердили его активность у более чем 250 пациентов с хронической РТПХ, рефрактерной к стероидам.

ECP включает выделение клеток лейкоцитарной оболочки периферической крови, воздействие на клетки ex vivo 8-метоксипсораленом (8-MOP) и ультрафиолетовым излучением-A и последующую реинфузию обработанных клеток пациенту. Комбинация 8-MOP и PUVA приводит к перекрестным связям ДНК и вызывает апоптоз. Однако прямая индукция апоптоза лимфоцитов вряд ли объясняет клиническую эффективность ТЭК, учитывая, что менее 10% циркулирующих лейкоцитов подвергаются воздействию ПУФА во время ЭХП.

Механизм ECP помимо эффектов индукции апоптоза изучен не полностью. На сегодняшний день исследования показывают, что ЕСР при аутоиммунных состояниях или РТПХ стимулирует антиидиотипические ответы против клонов Т-клеток, реагирующих с тканями хозяина, ослабляет антигенпрезентирующую функцию дендритных клеток 2-го типа и индуцирует ответ противовоспалительных цитокинов. Кроме того, считается, что важным компонентом индукции толерантности является экспансия Treg, которые подавляют аллореактивные механизмы.

Терапия ЕСР была изучена на двух четко определенных второстепенных MHC-несовместимых мышиных моделях CD8+ или CD4+ T-клеточно-опосредованной РТПХ. Эти исследования показали, что клетки, обработанные ЭКФ, могут успешно обратить вспять установившуюся РТПХ за счет снижения аллогенных ответов донорских эффекторных Т-клеток и образования FOXP3+ Treg из донорских клеток, которые не подвергались непосредственному воздействию PUVA, тем самым исключая механистическую роль прямого апоптоза эффекторных клеток. Увеличение количества Treg происходило сразу после инфузии обработанных ЕСР клеток, оставалось стабильным в течение нескольких недель и было необходимо для снижения РТПХ и смертности после ТКМ. Корреляционные данные у людей являются предварительными, но в одной небольшой серии случаев было показано увеличение процента функциональных Treg после 6 процедур ECP с 8,9% до 29% от общего числа циркулирующих клеток CD4+ (p = 0,05). Система УФАР-фотофереза ​​(Therakos, Inc., Экстон, Пенсильвания, США) была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1988 г. для лечения ЭКФ распространенной кожной Т-клеточной лимфомы. В 2009 году FDA одобрило это показание для новой машины Cellex.