Pilotní studie: Pacienti s chronickým aktivním onemocněním štěpu proti hostiteli, kteří selhali nebo netolerovali standardní terapii.

Výskyt akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) a její prevence/léčba vyvolává další imunologické kompromisy. Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) je odpovědná za významnou morbiditu a mortalitu u příjemců alogenních transplantátů kostní dřeně (BMT) nebo transplantací periferních krevních kmenových buněk (PBSC). Tento stav nastává, když dárcovské lymfocyty rozpoznávají tkáň příjemce jako cizí a u příjemce nastupují zánětlivou a destruktivní reakci. GvHD má predilekci pro epiteliální tkáně, zejména kůži, játra a sliznici gastrointestinálního traktu. To může vést k závažným kožním lézím, gastrointestinálnímu krvácení a selhání jater. Kromě toho jsou lidé s GvHD obzvláště náchylní k infekci. Přibližně 30–70 % lidí podstupujících alogenní HSCT pro hematologické malignity může očekávat akutní a/nebo chronickou GVHD. Fyzické následky závisí na závažnosti GVHD, ale střední až těžké postižení orgánového systému je spojeno se značnou lékařskou morbiditou a mortalitou. Současným standardem léčby pacientů s chronickou reakcí štěpu proti hostiteli je léčba steroidy s nebo bez inhibitoru kalcineurinu. Tato léčba, i když je pro některé účinná, nekontroluje chronické gvhd všech. Použití mimotělní fotoferézy (ECP) bylo vyvinuto u pacientů s několika zánětlivými a autoimunitními onemocněními, včetně sklerodermie a revmatoidní artritidy. Úspěšné použití ECP bylo také hlášeno u pacientů s kožním T buněčným lymfomem, variantou Sezaryho syndromu, rejekcí srdečního a plicního transplantátu a dalšími T buňkami zprostředkovanými/autoimunitními a autoimunitními onemocněními a dokonce i po transplantaci obličeje. V poslední době se ECP ukázalo jako vysoce účinný užitečný nástroj v léčbě GvHD.

Přesný mechanismus účinku ECP není znám, ale principem procesu je indukce apoptózy leukocytů pomocí UVA záření po jejich expozici psoralenům, což jsou světelné senzibilizátory. Tyto leukocyty jsou okamžitě znovu infundovány do pacienta, kde procházejí časnou apoptózou. Po apoptóze jsou leukocyty pohlceny makrofágy nebo jinými buňkami prezentujícími antigen, jako jsou nezralé dendritické buňky, v prostředí protizánětlivých cytokinů. Vzor sekrece protizánětlivých cytokinů se změnou z TH1 na TH2 pro CD4+ lymfocyty a pohlcení nezralými buňkami bez kostimulačních molekul indukuje anergii delecí efektorových T-buněk, které reagovaly na prezentované antigeny. Zvýšení počtu regulačních T-buněk (T-regs) je také indukováno po ECP a může přispět k přijetí aloštěpu příjemcem.

ECP byla také účinná při léčbě odmítnutí transplantovaného pevného orgánu a zlepšení průběhu různých autoimunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosis a pemphigus vulgaris. Od počátku 90. let byla ECP zkoumána jako záchranná imunoterapie pro pacienty s akutní a chronickou GVHD rezistentní na steroidy. ECP je obecně dobře tolerována a údaje z fáze II potvrdily aktivitu u více než 250 pacientů s cGVHD refrakterním na steroidy.

ECP zahrnuje izolaci buněk buffy coat z periferní krve, ex vivo expozici buněk 8-methoxypsoralenu (8-MOP) a ultrafialovému-A záření a následnou reinfuzi ošetřených buněk pacientovi. Kombinace 8-MOP a PUVA má za následek zesíťování DNA a způsobuje apoptózu. Je však nepravděpodobné, že by přímá indukce apoptózy lymfocytů odpovídala za klinickou účinnost ECP vzhledem k tomu, že méně než 10 % cirkulujících leukocytů je vystaveno PUVA během ECP.

Mechanismus ECP mimo účinky indukce apoptózy není zcela pochopen. Dosavadní studie naznačují, že ECP u autoimunitních stavů nebo GVHD stimuluje antiidiotypické reakce proti klonům T buněk reaktivních na hostitelskou tkáň, zeslabuje funkci prezentující antigen dendritickými buňkami typu 2 a indukuje protizánětlivé cytokinové reakce. Kromě toho se předpokládá, že důležitá složka indukce tolerance zahrnuje expanzi Tregs, které potlačují aloreaktivní mechanismy.

ECP terapie byla studována na dvou dobře definovaných minoritních MHC nekompatibilních myších modelech CD8+ nebo CD4+ T-buňkami zprostředkované GVHD. Tyto studie ukázaly, že buňky ošetřené ECP mohly úspěšně zvrátit zavedenou GVHD snížením alogenních odpovědí dárcovských efektorových T buněk a generováním FOXP3+ Tregs z dárcovských buněk, které nebyly přímo vystaveny PUVA, čímž se vyloučila mechanická role pro přímou apoptózu efektorových buněk. Ke zvýšení Tregs došlo brzy po infuzi buněk ošetřených ECP, zůstal stabilní po několik týdnů a byl nutný ke snížení GVHD a mortality po BMT. Korelativní data u lidí jsou předběžná, ale jedna malá série případů ukázala zvýšení procenta funkčních Tregs po 6 procedurách ECP z 8,9 % na 29 % z celkového počtu cirkulujících CD4+ buněk (p = 0,05). UVAR Photopheresis System (Therakos, Inc., Exton, PA, USA) byl schválen pro ECP léčbu pokročilého kožního T buněčného lymfomu v roce 1988 Food and Drug Administration. V roce 2009 bylo uděleno schválení FDA pro tuto indikaci pro nový stroj Cellex.