Pilotundersøgelse: Patienter med kronisk aktiv graft versus værtssygdom, der har fejlet eller ikke tolereret standardterapi.

Forekomsten af ​​akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD) og dens forebyggelse/behandling inducerer yderligere immunologisk kompromis. Graft-versus-host disease (GvHD) tegner sig for signifikant morbiditet og dødelighed hos modtagere af allogene knoglemarvstransplantationer (BMT) eller perifere blodstamcelle (PBSC) transplantationer. Tilstanden opstår, da donorlymfocytter genkender modtagerens væv som fremmed og fremkalder en inflammatorisk og destruktiv reaktion hos modtageren. GvHD har en forkærlighed for epitelvæv, især hud, lever og slimhinden i mave-tarmkanalen. Dette kan føre til alvorlige hudlæsioner, gastrointestinale blødninger og leversvigt. Derudover er personer med GvHD særligt modtagelige for infektion. Cirka 30-70 % af personer, der gennemgår allogen HSCT for hæmatologiske maligniteter, kan forvente at opleve akut og/eller kronisk GVHD. De fysiske konsekvenser afhænger af sværhedsgraden af ​​GVHD, men moderat til svær organsystempåvirkning er forbundet med betydelig medicinsk morbiditet og dødelighed. Den nuværende standardbehandling for patienter med kronisk graft-vs-host-sygdom er steroidbehandling med eller uden en calcineurinhæmmer. Selvom denne behandling er effektiv for nogle, kontrollerer den ikke den kroniske gvhd af alle. Brugen af ​​ekstrakorporal fotoferese (ECP) blev udviklet hos patienter med adskillige inflammatoriske og autoimmune sygdomme, herunder sklerodermi og leddegigt. Vellykket brug af ECP er også blevet rapporteret hos patienter med kutant T-cellelymfom, Sezary-syndromvarianten, hjerte- og lungetransplantationsafstødning og andre T-cellemedierede/autoimmune og autoimmune sygdomme og endda efter ansigtstransplantation. For nylig har ECP vist sig at være et yderst effektivt nyttigt værktøj til behandling af GvHD.

Den nøjagtige virkningsmekanisme af ECP er ukendt, men princippet i processen er at inducere leukocytapoptose med UVA-stråling efter deres eksponering for psoralener, som er lyssensibilisatorer. Disse leukocytter geninfunderes straks i patienten, hvor de gennemgår tidlig apoptose. Efter apoptose opsluges leukocytterne af makrofager eller andre antigen-præsenterende celler, såsom umodne dendritiske celler, i et anti-inflammatorisk cytokinmiljø. Det antiinflammatoriske cytokinsekretionsmønster, med et skifte fra TH1 til TH2 for CD4+ lymfocytter, og opsugning af umodne celler uden co-stimulerende molekyler inducerer anergi ved at slette effektor T-celler, der reagerede på de præsenterede antigener. En stigning i regulatoriske T-celler (T-regs) induceres også efter ECP og kan bidrage til allotransplantataccept af modtageren.

ECP har også været effektiv til at behandle afstødning af solide organtransplantater og forbedre forløbet af forskellige autoimmune sygdomme, såsom leddegigt, systemisk lupus erythematosis og pemphigus vulgaris. Siden begyndelsen af ​​1990'erne er ECP blevet undersøgt som en redningsimmunterapi til patienter med steroidresistent akut og kronisk GVHD. ECP tolereres generelt godt, og fase II-data har bekræftet aktivitet hos mere end 250 patienter med steroid-refraktær cGVHD.

ECP involverer isolering af buffy coat-celler fra perifert blod, ex vivo eksponering af cellerne for 8-methoxypsoralen (8-MOP) og ultraviolet-A-stråling og efterfølgende re-infusion af de behandlede celler til patienten. Kombinationen af ​​8-MOP og PUVA resulterer i DNA-tværbindinger og forårsager apoptose. Det er imidlertid usandsynligt, at den direkte induktion af lymfocytapoptose er årsag til den kliniske effektivitet af ECP, da mindre end 10 % af cirkulerende leukocytter udsættes for PUVA under ECP.

Mekanismen for ECP ud over virkningerne af apoptose-induktion er ufuldstændigt forstået. Undersøgelser til dato tyder på, at ECP under autoimmune tilstande eller GVHD stimulerer anti-idiotypiske responser mod værtsvævsreaktive T-cellekloner, dæmper antigenpræsenterende funktion af type 2 dendritiske celler og inducerer anti-inflammatoriske cytokinresponser. Derudover menes en vigtig komponent i toleranceinduktion at involvere udvidelsen af ​​Tregs, der undertrykker alloreaktive mekanismer.

ECP-terapi er blevet undersøgt i to veldefinerede mindre MHC-inkompatible murine modeller af CD8+ eller CD4+ T-cellemedieret GVHD. Disse undersøgelser viste, at ECP-behandlede celler med succes kunne vende etableret GVHD ved at reducere allogene responser fra donoreffektor-T-celler og generere FOXP3+ Tregs fra donorceller, der ikke var blevet direkte udsat for PUVA, og derved udelukke en mekanistisk rolle for direkte apoptose af effektorceller. Stigningen i Tregs forekom tidligt efter infusionen af ​​ECP-behandlede celler, forblev stabil i flere uger og var nødvendig for at reducere GVHD og dødelighed efter BMT. Korrelative data hos mennesker er foreløbige, men en lille case-serie har vist en stigning i procentdelen af ​​funktionelle Tregs efter 6 ECP-procedurer fra 8,9 % til 29 % af de samlede cirkulerende CD4+-celler (p = 0,05). UVAR Photopheresis System (Therakos, Inc., Exton, PA, USA) blev godkendt til ECP-behandling af fremskreden kutan T-celle lymfom i 1988 af Food and Drug Administration. I 2009 blev der givet FDA-godkendelse til denne indikation for den nye Cellex-maskine.