Estudio piloto: pacientes con enfermedad de injerto contra huésped activa crónica que han fallado o no han tolerado la terapia estándar.

La aparición de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica y su prevención/tratamiento inducen un mayor compromiso inmunológico. La enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) representa una morbilidad y mortalidad significativas en los receptores de trasplantes alogénicos de médula ósea (BMT) o trasplantes de células madre de sangre periférica (PBSC). La condición ocurre cuando los linfocitos del donante reconocen el tejido del receptor como extraño y generan una respuesta inflamatoria y destructiva en el receptor. La GvHD tiene predilección por los tejidos epiteliales, especialmente la piel, el hígado y la mucosa del tracto gastrointestinal. Esto puede provocar lesiones cutáneas graves, hemorragia gastrointestinal e insuficiencia hepática. Además, las personas con GvHD son especialmente susceptibles a la infección. Aproximadamente entre el 30 y el 70 % de las personas que se someten a un HSCT alogénico por neoplasias malignas hematológicas pueden anticipar experimentar una EICH aguda y/o crónica. Las consecuencias físicas dependen de la gravedad de la GVHD, pero la afectación moderada o grave de los sistemas orgánicos se asocia con una morbilidad y mortalidad médica considerables. El tratamiento de referencia actual para pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica es el tratamiento con esteroides con o sin un inhibidor de la calcineurina. Este tratamiento, aunque efectivo para algunos, no controla la gvhd crónica de todos. El uso de la fotoféresis extracorpórea (FEC) se desarrolló en pacientes con varias enfermedades inflamatorias y autoinmunes, incluidas la esclerodermia y la artritis reumatoide. También se ha informado el uso exitoso de ECP en pacientes con linfoma cutáneo de células T, la variante del síndrome de Sezary, rechazo de trasplante cardíaco y pulmonar y otras enfermedades autoinmunes/autoinmunes y mediadas por células T e incluso después de un trasplante facial. Más recientemente, ECP ha demostrado ser una herramienta muy eficaz en el tratamiento de GvHD.

Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la ECP, pero el principio del proceso es inducir la apoptosis de los leucocitos con radiación UVA después de su exposición a los psoralenos, que son fotosensibilizadores. Estos leucocitos se reinfunden inmediatamente en el paciente, donde experimentan una apoptosis temprana. Después de la apoptosis, los leucocitos son absorbidos por macrófagos u otras células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas inmaduras, en un entorno de citoquinas antiinflamatorias. El patrón de secreción de citocinas antiinflamatorias, con un cambio de TH1 a TH2 para los linfocitos CD4+, y el engullimiento de células inmaduras sin moléculas coestimuladoras induce anergia, al eliminar las células T efectoras que respondieron a los antígenos presentados. También se induce un aumento en las células T reguladoras (T-regs) después de la ECP y puede contribuir a la aceptación del aloinjerto por parte del receptor.

La ECP también ha sido eficaz en el tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos sólidos y en la mejora del curso de varias enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y el pénfigo vulgar. Desde principios de la década de 1990, la ECP se ha investigado como inmunoterapia de rescate para pacientes con GVHD aguda y crónica resistente a los esteroides. En general, la ECP se tolera bien y los datos de Fase II han confirmado su actividad en más de 250 pacientes con cGVHD resistente a los esteroides.

La ECP implica el aislamiento de células de la capa leucocitaria de sangre periférica, la exposición ex vivo de las células a 8-metoxipsoraleno (8-MOP) y radiación ultravioleta-A, y la posterior reinfusión de las células tratadas al paciente. La combinación de 8-MOP y PUVA da como resultado entrecruzamientos de ADN y provoca apoptosis. Sin embargo, es poco probable que la inducción directa de la apoptosis de los linfocitos explique la eficacia clínica de la ECP dado que menos del 10 % de los leucocitos circulantes están expuestos a PUVA durante la ECP.

El mecanismo de la ECP más allá de los efectos de la inducción de la apoptosis no se conoce por completo. Los estudios hasta la fecha sugieren que la ECP en condiciones autoinmunes o GVHD estimula respuestas anti-idiotípicas contra clones de células T reactivas del tejido del huésped, atenúa la función presentadora de antígenos por células dendríticas tipo 2 e induce respuestas de citoquinas antiinflamatorias. Además, se cree que un componente importante de la inducción de tolerancia implica la expansión de Tregs que suprimen los mecanismos alorreactivos.

La terapia ECP se ha estudiado en dos modelos murinos incompatibles con MHC menores bien definidos de EICH mediada por células T CD8+ o CD4+. Estos estudios demostraron que las células tratadas con ECP podían revertir con éxito la EICH establecida mediante la reducción de las respuestas alogénicas de las células T efectoras del donante y la generación de Tregs FOXP3+ a partir de las células del donante que no se habían expuesto directamente a PUVA, descartando así un papel mecánico para la apoptosis directa de las células efectoras. El aumento de Tregs se produjo poco después de la infusión de células tratadas con ECP, se mantuvo estable durante varias semanas y fue necesario para reducir la EICH y la mortalidad después del BMT. Los datos correlativos en humanos son preliminares, pero una pequeña serie de casos mostró un aumento en el porcentaje de células Treg funcionales después de 6 procedimientos de PAE del 8,9 % al 29 % del total de células CD4+ circulantes (p = 0,05). El sistema de fotoféresis UVAR (Therakos, Inc., Exton, PA, EE. UU.) fue aprobado para el tratamiento con ECP del linfoma cutáneo de células T avanzado en 1988 por la Administración de Alimentos y Medicamentos. En 2009, la FDA aprobó esta indicación para la nueva máquina Cellex.