Pilotstudie: Pasienter med kronisk aktiv graft versus vertssykdom som har mislyktes eller ikke tolerert standardbehandling.

Forekomsten av akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD) og dens forebygging/behandling induserer ytterligere immunologisk kompromiss. Graft-versus-host disease (GvHD) står for betydelig sykelighet og dødelighet hos mottakere av allogene benmargstransplantasjoner (BMT) eller perifere blodstamcelle (PBSC) transplantasjoner. Tilstanden oppstår når donorlymfocytter gjenkjenner mottakerens vev som fremmed og gir en inflammatorisk og destruktiv respons hos mottakeren. GvHD har en forkjærlighet for epitelvev, spesielt hud, lever og slimhinner i mage-tarmkanalen. Dette kan føre til alvorlige hudlesjoner, gastrointestinal blødning og leversvikt. I tillegg er personer med GvHD spesielt utsatt for infeksjon. Omtrent 30-70 % av personer som gjennomgår allogen HSCT for hematologiske maligniteter kan forvente å oppleve akutt og/eller kronisk GVHD. De fysiske konsekvensene avhenger av alvorlighetsgraden av GVHD, men moderat til alvorlig organsystempåvirkning er assosiert med betydelig medisinsk sykelighet og dødelighet. Gjeldende standardbehandling for pasienter med kronisk graft-vs-host-sykdom er steroidbehandling med eller uten kalsineurinhemmer. Denne behandlingen, selv om den er effektiv for noen, kontrollerer ikke den kroniske gvhd av alle. Bruken av ekstrakorporeal fotoferese (ECP) ble utviklet hos pasienter med flere inflammatoriske og autoimmune sykdommer, inkludert sklerodermi og revmatoid artritt. Vellykket bruk av ECP er også rapportert hos pasienter med kutant T-cellelymfom, Sezary-syndromvarianten, hjerte- og lungetransplantasjonsavstøting og andre T-cellemedierte/autoimmune og autoimmune sykdommer og til og med etter ansiktstransplantasjon. Nylig har ECP vist seg å være et svært effektivt nyttig verktøy i behandlingen av GvHD.

Den eksakte virkningsmekanismen til ECP er ukjent, men prinsippet for prosessen er å indusere leukocyttapoptose med UVA-stråling etter eksponering for psoralener, som er lyssensibilisatorer. Disse leukocyttene blir umiddelbart re-infundert i pasienten, hvor de gjennomgår tidlig apoptose. Etter apoptose blir leukocyttene oppslukt av makrofager eller andre antigenpresenterende celler, slik som umodne dendrittiske celler, i et antiinflammatorisk cytokinmiljø. Det antiinflammatoriske cytokinsekresjonsmønsteret, med en overgang fra TH1 til TH2 for CD4+ lymfocytter, og oppslukning av umodne celler uten co-stimulerende molekyler induserer anergi, ved å slette effektor T-celler som responderte på de presenterte antigenene. En økning i regulatoriske T-celler (T-regs) induseres også etter ECP og kan bidra til allograft-aksept hos mottakeren.

ECP har også vært effektivt for å behandle avstøtning av solide organtransplantasjoner og forbedre forløpet av ulike autoimmune sykdommer, slik som revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosis og pemphigus vulgaris. Siden tidlig på 1990-tallet har ECP blitt undersøkt som en redningsimmunterapi for pasienter med steroidresistent akutt og kronisk GVHD. ECP tolereres generelt godt og fase II-data har bekreftet aktivitet hos mer enn 250 pasienter med steroid-refraktær cGVHD.

ECP involverer isolering av perifere blodbuffy coat-celler, ex vivo eksponering av cellene for 8-metoksypsoralen (8-MOP) og ultrafiolett-A-stråling, og påfølgende re-infusjon av de behandlede cellene til pasienten. Kombinasjonen av 8-MOP og PUVA resulterer i DNA-kryssbindinger og forårsaker apoptose. Imidlertid er det usannsynlig at direkte induksjon av lymfocyttapoptose vil forklare den kliniske effekten av ECP gitt at mindre enn 10 % av sirkulerende leukocytter eksponeres for PUVA under ECP.

Mekanismen til ECP utover effekten av apoptose-induksjon er ufullstendig forstått. Studier til dags dato antyder at ECP under autoimmune tilstander eller GVHD stimulerer anti-idiotypiske responser mot vertsvevsreaktive T-cellekloner, svekker antigenpresenterende funksjon av type 2 dendrittiske celler og induserer antiinflammatoriske cytokinresponser. I tillegg antas en viktig komponent i toleranseinduksjon å involvere utvidelsen av Tregs som undertrykker alloreaktive mekanismer.

ECP-terapi har blitt studert i to veldefinerte mindre MHC-inkompatible murine modeller av CD8+ eller CD4+ T-cellemediert GVHD. Disse studiene viste at ECP-behandlede celler med hell kunne reversere etablert GVHD ved å redusere allogene responser fra donoreffektor-T-celler og generere FOXP3+ Tregs fra donorceller som ikke hadde blitt direkte eksponert for PUVA, og dermed utelukke en mekanistisk rolle for direkte apoptose av effektorceller. Økningen i Tregs skjedde tidlig etter infusjonen av ECP-behandlede celler, forble stabil i flere uker, og var nødvendig for å redusere GVHD og dødelighet etter BMT. Korrelative data hos mennesker er foreløpige, men en liten saksserie har vist en økning i prosentandelen funksjonelle tregs etter 6 ECP-prosedyrer fra 8,9 % til 29 % av de totale sirkulerende CD4+-cellene (p = 0,05). UVAR Photopheresis System (Therakos, Inc., Exton, PA, USA) ble godkjent for ECP-behandling av avansert kutant T-cellelymfom i 1988 av Food and Drug Administration. I 2009 ble det gitt FDA-godkjenning for denne indikasjonen for den nye Cellex-maskinen.